专家点评iMeta | 朱书、黄耀伟合作揭示肠道脆弱拟杆菌通过石胆酸靶向细胞受体拮抗冠状病毒感染新机制

点评丨 金梅林教授（ 华中农业大学）

程功教授（清华大学）

刘玮研究员（ 解放军军事科学院军事医学研究院 ）

胆汁酸是一类由胆固醇衍生的 两亲性 分子，在食物脂质溶解、脂类化合物及脂溶性维生素的消化吸收中发挥着关键作用。它们能够通过作用于细胞表面 G 蛋白偶联受体 TGR5 和核受体 FXR ，感知胆汁酸池的细微变化，从而精密地调控肝脏和肠道中的胆汁酸合成与生物转化。大量研究表明，胆汁酸代谢不仅在宿主的抗病毒免疫应答中扮演着关键角色，并且受到肠道菌群的严格调控。研究团队的前期工作以猪急性腹泻综合征冠状病毒（ SADS-CoV ）为模型， 阐释 了初级胆汁酸通过小窝蛋白依赖的内吞途径促进猪肠道冠状病毒入侵肠上皮细胞的分子机制（ PLoS Pathog . , 2022 ）。值得注意的是， Brevini 等人的 研究亦证实熊去氧胆酸（ UDCA ）可通过抑制 FXR 下调新冠病毒（ SARS-CoV-2 ）受体 ACE2 的表达，进而降低多种模型（包括人体器官）对病毒的易感性 （ Nature , 2023 ） 。然而， 具体哪些核心肠道共生菌群参与介导了胆汁酸对冠状病毒感染上皮细胞的调控 ，其背后的分子机理如何，仍是感染微生态学领域亟待探索的前沿问题与热点方向。

猪丁型冠状病毒（ Porcine deltacoronavirus , PDCoV ） 作为全球流行的猪肠道病 毒 ，引发仔猪 腹泻 并造成 养猪业 经济损失。值得注意的是， PDCoV 近期被证实在海地儿童中发生跨物种传播（ Nature , 2021 ），凸显其公共卫生威胁。 由于 PDCoV 流行 株的演化和临床混合感染致使现有疫苗效果不佳，且缺乏有效 抗病毒 药物， 一定程度上 导致 近年仔猪腹泻 疫病防控形势 较为 严峻。 因此，能否从肠道菌群代谢产物调控 病毒感染 的新视角对以疫苗免疫为主的传染病防控策略进行有效补充与支撑，不但在解析 公共卫生 学及兽医传染病学基础科学问题方面具有重要意义，也符合国家保障健康养殖，实现畜牧业可持续、绿色发展的重大战略需求。

近日， 浙江大学动物科学学院朱书研究员和华南农业大学 动物疫病防控全国重点实验室 / 兽医学院黄耀伟教授联合 科 研团队在iMeta发表 题为

A gut microbiota‐bile acid axis inhibits the infection of an emerging coronavirus by targeting its cellular receptor aminopeptidase N

研究团队 首先 通过多组学整合分析发现， PDCoV 感染仔猪后肠道菌群发生特征性重塑 ：即 具有胆盐水解酶（ BSH ）活性的脆弱拟杆菌丰度显著降低，且与病毒载量呈负相关。这一变化导致胆汁酸代谢失衡 ，其中 游离型石胆酸（ LCA ）水平下降，而结合型胆汁酸累积。 其次，研究团队首次构建 了 PDCoV 感染的 小鼠 模型， 进 一步证实脆弱拟杆菌定植可显著抑制病毒复制，且该保护作用依赖其 BSH 酶活性。

研究团队利用 基于 猪小肠类器官 的 PDCoV 体外 感染 模 型证实，脆弱拟杆菌代谢衍生的 LCA 能够以剂量依赖方式阻断 PDCoV 感染。机制研究表明， LCA 通过独特的物理干扰模式直接破坏病毒 - 宿主互作进程：表面等离子共振与分子对接实验显示， LCA 精确嵌入病毒 S 蛋白受体结合域 （ RBD ）与宿主 细胞 受体 猪 A PN （ pAPN ） 的结合界面，其分子结构中的羟基与 S 蛋白关键残基 R357 及 pAPN 的 H786 残基形成特异性氢键网络，由此产生的竞争性空间位阻效应阻断了病毒 入侵 过程。 另外 ，该抗病毒机制独立于胆汁酸受体（ FXR/TGR5 ）信号通路及先天免疫应答系统， 揭示了 菌 群代谢物通过阻断方式抑制冠状病毒 体内感染上皮细胞 的 生物学功能 。 最后，研究团队回归本动物感染模型，发现 口服 LCA 能够 显著缓解 PDCoV 感染仔猪的临床症状，降低肠道病毒载量并改善组织病理损伤。值得注意的是， LCA 未诱发 仔猪出现 肠屏障功能异常或 过度炎性反应 ，展现出良好安全性。基于胆汁酸 代谢 通路在哺乳动物中的保守性，该策略对防控跨物种冠状病毒感染具有潜在价值。

本研究建立 “ 脆弱拟杆菌 -BSH-LCA ” 代谢轴拮抗肠道冠状病毒感染的完整机制框架 （如模式图所示） ，其 研究亮点 体现在三方面： 1 ） 在理论层面，揭示了菌群代谢物通过 直接 竞争性抑制病毒 - 受体结合的非免疫防御途径，突破了既往 研究 对 菌群抗病毒作用 大多 集中于免疫调控的 常规 理解 ； 2 ） 在技术层面，构建的猪小肠类器官 感染 模型实现了肠上皮极性结构与生理功能的高保真模拟，为上皮嗜性病原体 - 代谢物互作研究提供了新方法体系； 3 ） 在 猪 肠道冠状病毒临床 防治策略层面， LCA 直接阻断病毒 黏附 的机制规避了传统抗病毒药物的耐药性风险。

鉴于胆汁酸代谢通路在哺乳动物中的保守性，该发现为开发跨物种广谱性抗冠状病毒方案提供了新思路，尤其对防控 PDCoV 等具有人畜共患潜力的 冠状病毒 具有 一定 转化价值。

朱书研究员 和黄耀伟教授 为 本文 共同通讯作者 。 华南农业大学 动物疫病防控全国重点实验室 / 浙江大学动物科学学院 联合 培养博士生 张雅晴、华南农业大学兽医学院王斌副教授、 湘湖实验室 （ 农业浙江省实验室 ） 杨永乐副研究员和浙江大学动物科学学院博士生孟锦鑫 为本文共同第一作 者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70061

专家点评

金梅林教授（中国工程院院士 ， 华中农业大学 ）

在 全球 人 畜共患病频发的 大背景下 ，开发广谱性冠状病毒防控策略迫在眉睫。本研究揭示口服石胆酸（ LCA ）这种哺乳动物共有的菌群代谢物 ， 可通过阻断 以 PDCoV 为代表的猪肠道冠状 病 毒 黏附，进而 显著 降低仔猪感染后的 肠 道损伤。 更为重要 的是，由于 LCA 靶向的是多种冠状病毒 在 进化 上 共用的保守受体 APN ，该 抗病毒 策略 无论对兽医学及医学上都具有重要意义 。 研究团队通过 上皮细胞 、 小肠 类器官及动物 等多层次感染模型 ， 对 LCA 抗病毒感染的生物学功能提供了扎实的实验证据 。 该成果既为当前养猪业 防控肠道冠状病毒感染 提供了 新的 防治策略，又为 通过新型微生态制剂治疗 新发人畜共患病 提供了理论依据 。

专家点评

程功教授（ 国家杰出青年科学基金获得者 ， 清华大学 ）

微生物群与病毒的相互作用虽日益受到重视，共生 菌 如何赋予宿主抗病毒能力的具体机制却始终未明。 该 研究 发现脆弱拟杆菌 调控下 的石胆酸（ LCA ）能通过特异性氢键竞争性占据 病毒刺突蛋白 与其受体 氨肽酶 N 的 互作界面，从而直接阻断病毒附着。尤为关键的是，该研究证实这种微生物防御机制独立于经典免疫通路， 解析 了肠道代谢物作为 “ 结构性抗病毒剂 ” 的新 功能 。此项工作 表明 胆汁酸不仅是 宿主脂质 代谢 的重要调控因子 ，更是 宿主用于 直接 阻遏病毒 入侵 的保护因子 。

专家点评

刘玮研究员（ 国家杰出青年科学基金获得者 ， 解放军军事科学院军事医学研究院 ）

黄耀伟教授 课题组 长期从事 猪肠道 冠状病毒 分子致病机理方面的研究，朱书研究员 课题组 擅长通过多组学联 合分析 系统研究肠菌代谢物调控宿主抗病毒天然免疫的分子机制。 两位不同领域的学者团队通力合作，从病毒感染所致的菌群失调及代谢紊乱的独特视角将“菌群 - 代谢 - 病毒”三者的互作进行 有机结合，基于临床样本分析与动物模型，原创性地揭示了 脆弱拟杆菌 通过 BSH- 胆汁酸 - pAPN 轴调控 PDCoV 感染上皮细胞的 分 子机制，不仅对解析 猪肠道冠状病毒的 传播规律具有科学价值，更为实现畜牧业绿色健康发展的国家战略需求提供新思路。

制版人：十一

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