Immunity | 线粒体“开关”如何激活巨噬细胞，增强抗癌免疫力？

撰文 | Qi

肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞在肿瘤进展和治疗响应中扮演关键角色，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。TAMs具有高度异质性，可分为促肿瘤（如SPP1+ TAMs）和抗肿瘤（如CXCL9+ IFN-TAMs）两种亚群【1, 2】。其中，IFN-TAMs通过分泌干扰素刺激基因（ISGs）和招募细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）及自然杀伤细胞（NK细胞），显著提升免疫检查点阻断疗法（ICB）的疗效。然而，调控IFN-TAMs分化和功能的具体机制尚不明确。

近年来，研究发现线粒体代谢重编程对免疫细胞功能具有深远影响。线粒体是细胞的能量工厂，其电子传递链（ETC）中的复合物IV（CIV，细胞色素C氧化酶）是氧化磷酸化的终末酶，由14个亚基组成。其中，NDUFA4是CIV的核心亚基之一，但其在TAMs中的作用尚未被探索。

近日，来自宾夕法尼亚大学的Jorge Henao-Mejia团队在Immunity杂志上发表了文章Mitochondrial complex IV remodeling in tumor-associated macrophages amplifies interferon signaling and promotes anti-tumor immunity，利用 单细胞测序和基因编辑技术揭示了NDUFA4在TAMs中的关键作用，它像一个“分子开关”，调控巨噬细胞从促肿瘤表型向抗肿瘤表型的转变。这一发现不仅阐明了线粒体代谢如何影响免疫细胞功能，还为癌症免疫治疗提供了新靶点。

该团队 首先通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了B16-F10黑色素瘤模型中的TAMs，发现抗肿瘤IFN-TAMs高表达双功能转录本AA467197（人类同源基因为C15orf48），该转录本同时编码NDUFA4L3（一种NDUFA4的同源蛋白）和miR-147（一种靶向NDUFA4的microRNA） ， 而 NDUFA4表达降低。相反，促肿瘤TAMs（如SPP1+亚群）中NDUFA4表达较高。在肿瘤微环境中，干扰素（IFN-γ和IFN-β）可诱导AA467197转录，促进NDUFA4降解。为了验证NDUFA4的功能， 他们 构建了Ndufa4基因敲除小鼠，在B16-F10黑色素瘤、EL-4胸腺瘤和胰腺导管腺癌（PDAC）模型中 观察到 ，Ndufa4 −/− 小鼠的肿瘤体积明显减小 ， 肿瘤中CXCL9+ IFN-TAMs显著增多，而SPP1+促肿瘤TAMs减少 。 就机制而言，他们发现 NDUFA4缺失 会 导致线粒体应激， 线粒体DNA（ mtDNA ） 释放到细胞质，激活cGAS-STING通路，从而放大干扰素信号 ， 若 使用STING敲除小鼠或cGAS抑制剂可逆转NDUFA4缺失的抗肿瘤效应。

前面的研究表明TAMs 中miR - 147和NDUFA4L3诱导的Ndufa4基因缺失或降解可阻断肿瘤生长 ， 且 在人类中，编码NDUFA4L3和miR-147的转录本（C15orf48）的高表达与总体生存率的提高以及黑色素瘤肿瘤中 CD3E、CD8A 和 IFNG 水平的升高显著相关，因此，抑制TAMs中的NDUFA4可能是提高抗肿瘤免疫和对ICB反应性的潜在治疗途径。 为了证明这点，该团队在PD-1阻断存在或不存在的情况下，每3-5天将合成的miR-147 miRNA或阴性对照miRNA模拟物（miR-NC）注入B16-F10肿瘤，并监测肿瘤进展。结果显示与对照相比，miR-147 与PD-1阻断联合递送抑制肿瘤生长，并与肿瘤内CD45+免疫细胞的显著增加和活化CD8+ T细胞的扩增相关。

综上，这项工作揭示了NDUFA4在TAMs中的关键作用，即NDUFA4是TAM极化的“分子开关”：其表达水平决定巨噬细胞是促进肿瘤还是杀伤肿瘤，靶向NDUFA4的RNA疗法（如miR-147模拟物）可增强现有免疫治疗的疗效，为癌症治疗提供了新的干预靶点。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00275-4

制版人： 十一

参考文献

1. House, I.G., Savas, P., Lai, J., Chen, A.X.Y., Oliver, A.J., Teo, Z.L., Todd, K.L., Henderson, M.A., Giuffrida, L., Petley, E.V., et al. (2020). Macrophage-Derived CXCL9 and CXCL10 Are Required for Antitumor Immune Responses Following Immune Checkpoint Blockade.Clin. Cancer Res.26, 487–504. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR19-1868.

2. Ma, R.-Y., Black, A., and Qian, B.-Z. (2022). Macrophage diversity in cancer revisited in the era of single-cell omics.Trends Immunol.43, 546–563. https://doi.org/10.1016/j.it.2022.04.008.

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