Mol Psychiatry丨周诚/陈果研究团队揭示海马齿状回参与压力引起社交障碍的分子和环路机制

社交障碍通常表现为社交退缩、社交回避和社交识别缺陷，是社交焦虑障碍和自闭症的显著特征，也是精神分裂症和抑郁症等精神疾病的伴随症状。海马齿状回 (Dentate gyrus, DG) 对社交行为具有重要调控作用，并对应激反应高度敏感，被认为是压力诱发脑功能失调的关键脑区。压力导致的社交障碍表现为社交动机降低和/或社交识别能力受损，并且慢性压力应激可显著抑制DG区颗粒细胞层的神经元兴奋性。既往研究发现DG区广泛表达漏钠离子通道（NALCN），并且NALCN离子通道功能与社交障碍、抑郁及其他精神类疾病密切相关。例如，NLF-1是促进NALCN折叠的内质网蛋白，但在自闭症儿童中显著降低，并且敲除果蝇NLF-1可抑制果蝇的社交聚集。但目前DG区域NALCN直接参与社交障碍的证据及相关机制仍不明确。

2025年7月2日，四川大学华西医院周诚/陈果团队在Molecular Psychiatry发表题为Stress-induced reduction of sodium leak currents causes social deficits by impairing dorsal dentate gyrus-medial septum glutamatergic projection 的文章。该研究发现背侧齿状回(dDG)谷氨酸能神经元上NALCN的减少通过影响dDG到MS的投射参与慢性压力引起的社交障碍。

研究团队首先建立慢性束缚应激（Chronic restraint stress, CRS）模型小鼠，采用三箱社交及多通道在体电生理监测发现WT小鼠在正常社交活动时dDG和vDG神经元放电频率显著增加，而CRS引起了小鼠社交行为障碍，并且dDG和vDG区神经元放电频率没有显著改变。表明DG区神经元兴奋性障碍与小鼠社交障碍可能相关。采用RNA-scope技术进一步发现CRS模型小鼠的dDG及vDG区域NALCN的表达水显著降低，并且膜片钳电生理记录发现dDG及vDG区NALCN离子通道功能受到明显抑制及神经元兴奋性下降。而病毒敲减dDG神经元上NALCN的表达可引起小鼠社交行为障碍，但敲减vDG神经元上NALCN的表达并未引起小鼠的社交行为改变，表明dDG上的NALCN参与了模型鼠的社交障碍。通过构建转基因小鼠、特异性敲减及过表达等多种方法更深入地验证了dDG区域的谷氨酸能神经元而非GABA神经元上的NALCN引起了CRS小鼠的社交行为障碍。研究者注射示踪病毒进一步发现dDG可能投射到内侧隔阂 (MS) 脑区，而电生理记录也发现CRS社交障碍小鼠的MS区域神经元兴奋性降低，但光遗传激活dDG→MS的谷氨酸能神经元传导后，CRS小鼠的社交障碍得以显著改善。

此项研究为慢性压力引起的社交障碍提供了可能的新的分子靶点和神经环路参考。

四川大学华西医院王金平博士和张蓝予博士为本文并列第一作者。陈果教授和周诚研究员为该论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03101-1

制版人：十一

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