上海
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重大研究成果发布：司美格鲁肽减重不减肌，谣言不攻自破。
司美格鲁肽作为胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物，目前已获批用于肥胖症治疗。但在临床应用中，医生可能存在两方面顾虑：一是担心药物可能引发恶心等不适反应，二是忧虑其在减重过程中会导致肌肉流失。
近期一项发表于
Cell Metabolism的研究，深入揭示了司美格鲁肽在减重过程中优先减少脂肪而非肌肉的独特机制——这一发现不仅回应了临床对肌肉流失的担忧，也为司美格鲁肽用于肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了重要指导。
司美格鲁肽通过激活DVC内Adcyap1+神经元，调节食欲与能量代谢
研究者基于TRAP2小鼠模型，结合化学遗传学技术，对Adcyap1+神经元进行了消融或标记操作。实验结果显示，单次注射司美格鲁肽能够显著诱导最后区（AP）、孤束核（NTS）以及迷走神经背侧运动核（DMV）内c-Fos的表达。进一步通过化学遗传学手段激活司美格鲁肽响应的背侧迷走神经复合体（DVC）神经元后，可成功模拟药物的减重效应，具体表现为减少食物摄入、降低体重、促进脂肪分解，同时轻微诱导条件性味觉厌恶（CTA）。当消融AP/NTS区域的Adcyap1+神经元后，司美格鲁肽在瘦小鼠和肥胖小鼠中的急性与慢性减重效应均显著减弱。这些结果表明，Adcyap1+神经元是司美格鲁肽发挥减重作用的关键靶点（图1）。
图1 司美格鲁肽在中枢AP/NTS区域作用路径及其调控能量代谢与CTA的神经环路示意图
从功能机制上看，Adcyap1+神经元能够有效抑制食欲、减少进食量，同时促进脂肪动员、提升血酮水平，并降低呼吸商（RER），这表明机体代谢底物正在从碳水化合物向脂肪转变。值得注意的是，激活Adcyap1+神经元时伴随能量消耗（EE）的下降，这种“节能式脂肪消耗”机制可能是司美格鲁肽减重效果优于其他GLP-1RA的重要原因。
这部分结果不仅揭示了司美格鲁肽的中枢靶点，还证明Adcyap1+神经元是司美格鲁肽调节能量平衡、促进脂肪利用、实现减重的直接神经通路，为探索更精准的神经靶向减重疗法提供了坚实基础。
Adcyap1+神经元：特异性抑制食欲并驱动脂肪燃烧，且不产生恶心等不良反应
在临床实践中，尽管GLP-1RA在血糖控制与体重管理方面疗效显著，但恶心、呕吐及味觉厌恶等胃肠道不良反应，常影响患者依从性。作为GLP-1RA的代表性药物，司美格鲁肽的体内作用机制研究揭示了其存在多条相对独立的调控通路，其中减重与诱发恶心的路径并不一致，未来若能通过策略性激活Adcyap1+神经元通路，同时避开引发CTA的脑区，有望在保留控糖、减重效果的同时，显著减轻胃肠道副作用，提升患者依从性。
小鼠实验发现，虽然激活Adcyap1+神经元可引发CTA，但在生理治疗剂量下，司美格鲁肽主要通过激活该类神经元介导代谢调节功能，而对CTA反应的诱导作用较弱。Adcyap1+神经元消融实验进一步证实，即使缺失该类神经元，司美格鲁肽仍可诱导CTA反应，表现为实验对象对蔗糖的偏好度显著降低，且与对照组无统计学差异。通过c-Fos活性标记的神经影像学分析发现，司美格鲁肽激活的CTA相关脑区，包括外侧副臂旁核（PBel）、杏仁核中央核（CeA）及终纹床核（BNST），其活性变化与Adcyap1+神经元的存在与否无相关性（图2）。
图2 司美格鲁肽通过Adcyap1+神经元调控代谢与CTA的机制示意图
上述研究结果提示：司美格鲁肽在中枢神经系统内，“恶心信号”传导通路与“代谢调控”通路存在功能分离。Adcyap1+神经元仅参与司美格鲁肽介导的代谢调控过程，通过激活该类神经元，司美格鲁肽可特异性发挥抑制食欲及促进脂肪分解代谢的作用，而不依赖于引发恶心等不良反应的神经通路。
司美格鲁肽：优先减脂，保留瘦体重
在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠模型中，研究人员观察到，消融AP/NTS区域的Adcyap1+神经元后，司美格鲁肽对食物摄入和体重下降的作用明显削弱。进一步测量体成分变化发现，接受司美格鲁肽治疗的小鼠，体脂肪率在10天内平均下降约28%，而Adcyap1+神经元被消融的小鼠脂肪减少幅度仅为14%。值得注意的是，两组小鼠的瘦体重（即肌肉及其他非脂肪组织）减少量相近，表明司美格鲁肽在减重过程中主要作用于脂肪组织，对瘦体重影响较小。
机制分析发现，司美格鲁肽通过激活AP区胰高糖素样受体（GLP-1R），进而间接激活NTS中的Adcyap1+神经元，后者将信号传递至下游饱腹感相关脑区，共同形成一条促进脂肪氧化、降低食欲的中枢环路。该研究还证明，缺失Adcyap1+神经元后，司美格鲁肽对脂肪代谢和血酮水平的调节效果显著减弱，但对恶心反应和血糖调控依然存在，进一步证实这群神经元是司美格鲁肽“优先减脂”的关键中枢环节。
小结
这项发表于
Cell Metabolism的最新研究，清晰阐明了司美格鲁肽减重机制背后的中枢神经环路，特别是Adcyap1+神经元在能量代谢调控中的关键作用。实验证明，司美格鲁肽主要通过激活DVC内Adcyap1+神经元，优先促进脂肪动员，几乎不影响瘦体重，且该神经群与恶心等副作用关系有限，提示司美格鲁肽“减脂”与“恶心”信号路径相对独立。这一发现不仅有力回应了临床关于司美格鲁肽“减重也减肌”的担忧，也为开发减重且不良反应更小、靶向性更强的新一代抗肥胖药物提供了重要神经环路依据，为肥胖及代谢性疾病治疗策略带来新的精准医学方向。
参考文献：
Teixidor-Deulofeu J, et al. Semaglutide effects on energy balance are mediated by Adcyap1+ neurons in the dorsal vagal complex. Cell Metab. 2025 May 16:S1550-4131(25)00256-6.
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诺和诺德对本文发布提供了支持
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