Immunity | 突变p53“绑架”增强子，助长胰腺癌免疫逃逸

撰文 | Qi

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的癌症之一，五年生存率不足10%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、肺癌等多种癌症中取得突破，但对PDAC几乎无效。这种“免疫冷肿瘤”的特性与其高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）密切相关。近年研究发现，致癌突变（如KRAS和TP53）可能通过调控趋化因子网络塑造免疫抑制性TME ， 约70%的PDAC患者携带TP53突变，其中多数是DNA结合域（DBD）的错义突变 ， 这些突变体不仅无法激活野生型p53的靶基因，还可能劫持其他转录因子，激活促癌通路 【 1-3 】 ， 但目前 关于突变型p53如何促进免疫抑制性TME的机制见解仍然知之甚少。

近日，来自麻省理工学院的Phillip A. Sharp团队在Immunity杂志上发表了文章Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer，利用多组学分析证明突变p53通过远端增强子大幅上调CXCL1表达，驱动中性粒细胞浸润和T细胞排斥，CXCL1增强子的删除或NF-κB抑制可逆转免疫抑制，显著提升ICIs疗效，这些发现为靶向“突变p53-CXCL1轴”的联合免疫治疗提供了新思路。

该团队尤为关注在PDAC中最普遍的p53突变（人类R175H和小鼠R172H）【4】是否在形成抑制性TME中起作用，于是比较了 Trp53 R172H/- 和 Trp53 -/- 细胞之间的转录程序，发现p53R172H可选择性上调CXCL1、CXCL5、CCL2等趋化因子的表达。为确认 CXCL1 是否 是免疫抑制的关键效应分子 ， 他们在保留 Kras G12D/+ 和 Trp53 R172H/− 突变的同时，利用 CRISPR-Cas9 生成 CCL2 或 CXCL1 或 CXCL5 的细胞系，移植至野生型小鼠体内，发现 CXCL1 缺失会导致 肿瘤生长减缓 ， 小鼠生存率提高， CD8+ T细胞浸润增加 ， 髓源性抑制性细胞（MDSCs）数量降低，若 联合ICIs可 进一步提高生存率。

CXCL1 在塑造PDAC TME中的重要意义促使该团队继续研究p53 R172H调控 CXCL1 的机制。 CUT&RUN技术发现p53 R172H结合CXCL1启动子及远端增强子（e8695/e8696） ， Δe8695/Δe8696 能 显著降低CXCL1表达 ， 将这些细胞原位植入野生型小鼠的胰腺，肿瘤生长减缓且其影响程度与对Cxcl1水平的影响相似。此外，他们还发现 NF-κB是 p53 R172H 结合增强子的必需协同因子 ， 简而言之， NF-κB 在Cxcl1启动子和增强子上占据显著位置，与 Trp53 R172H/ - 细胞相比， Trp53 -/- 细胞中 NF-κB 的占用率降低了~ 20%-25%，表明p53 R172H在增加这些位点的 NF-κB 占用方面发挥了作用。相反，在缺乏p53 R172H的情况下， NF-κB 的RelA亚基的磷酸化及其核定位降低了~ 25%，而磷酸化的 NF-κB 能易位进入细胞核，结合并调节促炎基因的表达。因此，这些数据表明尽管 NF-κB 的表达不受p53 R172H的影响，但在其存在下， NF-κB 的磷酸化、随后的核定位和基因组占用都适度增加。

为了评估上述发现与人类PDAC的相关性，他们分析了由癌症基因组图谱（TCGA）生成的泛癌症图谱中的胰腺腺癌（PAAD）数据集，结果显示p53 R172H上调基因的高表达组患者生存率明显较差，此外， 人源CXCL2增强子（同源小鼠CXCL1）同样存在突变p53/NF-κB结合位点 。

综上，这项工作证明突变p53通过增强子劫持激活CXCL1，塑造免疫抑制性TME，因此，开发增强子编辑或小分子抑制剂联合ICIs的新策略或可解决PDAC的难治性问题，未来还可以继续探索突变p53的“非经典”转录调控机制或适用于其他癌症（如结直肠癌、乳腺癌）。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.005

制版人： 十一

参考文献

1. Zhu, J., Sammons, M.A., Donahue, G., Dou, Z., Vedadi, M., Getlik, M., Barsyte-Lovejoy, D., Al-Awar, R., Katona, B.W., Shilatifard, A., et al. (2015). Gain-of-function p53 mutants co-opt chromatin pathways to drive cancer growth.Nature525, 206–211. https://doi.org/10.1038/ nature15251.

2. Willis, A., Jung, E.J., Wakefield, T., and Chen, X. (2004). Mutant p53 exerts a dominant negative effect by preventing wild-type p53 from binding to the promoter of its target genes.Oncogene23, 2330–2338. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1207396.

3. Shaulsky, G., Goldfinger, N., and Rotter, V. (1991). Alterations in tumor development in vivo mediated by expression of wild type or mutant p53 proteins.Cancer Res.51, 5232–5237.

4. Chiang, Y.-T., Chien, Y.-C., Lin, Y.-H., Wu, H.-H., Lee, D.-F., and Yu, Y.-L. (2021). The Function of the Mutant p53-R175H in Cancer.Cancers13, 4088. https://doi.org/10.3390/cancers13164088.

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