Cell丨解码动脉粥样硬化新型驱动机制——肝外胆汁酸合成

撰文丨亦

哺乳动物器官通过协调循环代谢物的产生与消耗维持机体稳态，但这一过程在病理状态下的变化尚未明确。 动脉粥样硬化作为心血管疾病的核心病理过程，其发生发展与机体代谢紊乱密切相关。传统研究多聚焦于肝脏脂质代谢及肠道菌群 - 宿主互作，而对全身器官网络层面的代谢协同机制鲜有系统性解析 ， 亟需在接近人类的动物模型中解析器官间代谢网络。

近日， 来自 加州大学欧文分校 的Marcus Seldin和CholsoonJang团队合作，共同在Cell上发表了一篇题为Cross-organ metabolite production and consumption in healthy and atherogenic conditions的文章， 通过多维度技术解析器官代谢互作，揭示西方饮食诱发心血管疾病的新机制 ，解答了在 健康与动脉粥样硬化病理条件下，跨器官代谢物的动态平衡如何被调控的关键科学问题。

作者 首先建立 多种病理 模型， 采用 心血管系统解剖结构、脂代谢特征及疾病进程与人类高度相似 的 Yucatan 小型猪作为实验 动物 。 通过 动脉穿刺和器官特异性静脉采血 ， 结合液相色谱 -质谱 技术，定量分析1,305种代谢物的跨器官净流动。在 发现肠道释放胆汁酸（BA）、肾脏摄取氨基酸等基础代谢模式 的同时，作者还发现器官特异性代谢活动，如 皮肤在餐后表现出独特的葡萄糖摄取和脂肪酸代谢变化 。 通过比较饮食，作者发现高脂高糖饮食（HFHS）导致958种代谢物的餐后流动事件减少 。 作者还建立了 LDLR敲除猪模型，成功模拟了人类家族性高胆固醇血症的病理表型 ，在 对胆汁酸（B A ）进行绝对定量 后 ，发现 HFHS饮食和LDLR缺陷诱导肝外器官（心、肺、肾等）合成并释放BA ， 导致循环 BA升高 ， 与血管炎症正相关 。

随后， 作者收集1 1 种器官的R NA 样本进行高通量测序，并 分析代谢相关基因的表达差异 。发现 HFHS 饮食导致 胆汁酸合成酶在肺、肾中表达上调 ，而 胰岛素信号通路基因在骨骼肌中表达下调，解释 了 胰岛素抵抗现象 。 利用 多重 E LISA 和微流控技术 ，作者 量化了血清中1 2 种激素的水平，发现 胰岛素与骨骼肌葡萄糖摄取的正相关性在 HFHS饮食中被消除 ，证实了 胰岛素抵抗 。 且 FGF19水平与循环BA呈负相关，解释非肝器官BA合成的机制 。

而后，作者使用 LDLR敲除小鼠和C2C12肌细胞，模拟人类病理状态 ，并 通过 13C-胆固醇示踪技术追踪胆汁酸合成途径 。发现 CDCA和HCA诱导内皮细胞ROS生成和单核细胞黏附 ， 解释动脉粥样硬化的机制 。同时 证实 HFHS饮食导致肠道瓜氨酸合成向肝脏转移 ，揭示 代谢网络的适应性改变 。

总的来说，作者 整合代谢组、转录组和激素检测数据，构建了跨器官代谢网络，揭示 "代谢物浓度梯度-转运体表达-激素反馈"的三级调控机制，证明西方饮食通过破坏浓度梯度依赖性运输导致代谢紊乱。该研究 首次 揭 示肝外胆汁酸 合成新机制 ， 打破"胆汁酸仅由肝脏合成"的传统认知，阐明FGF19的核心调控作用 。 提出 胆汁酸作为 心脏代谢疾病 的新型循环标志物及治疗靶点 ，为 FGF19类似物治疗代谢疾病提供依据 。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.001

制版人： 十一

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