江苏大学发表最新Cell子刊论文

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着肥胖症、糖尿病及其他代谢综合征的日益普遍，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的发病率也在上升。目前，全球约有 1 亿人患有 MASH，预计到 2030 年，这一数字将达到 3.57 亿。

MASH 是肝硬化、肝细胞癌进展的关键因素，也是导致肝移植的主要原因。尽管饮食和运动等生活方式的改变是治疗 MASH 的主要手段，但对大多数患者而言，通过减重实现逆转颇具挑战性。迄今为止，美国 FDA 仅批准了一款药物 Resmetirom 用于 MASH 的治疗，因此，迫切需要确定新的药物靶点并开发出有效的治疗手段来应对患者群体庞大且日益增长的 MASH。

2025 年 6 月 30 日，江苏大学严永敏团队在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为 ： Oral administration of DSPE-PEG-cholic acid-modified ACDVs loaded with siLIMA1 for anti-MASH therapy 的研究论文。

该研究提出了一种大规模获取人工细胞来源囊泡（ACDV）的新策略， 经过修饰后的 ACDV 可通过口服将 RNA 药物安全、稳定地靶向递送至肝脏，基于该递送策略递送的LIMA1 siRNA（siLIMA1），有效抑制了肝脏中 LIMA1 蛋白的表达，阻止了 MASH 进展，最终改善了肝功能，从而为 MASH 的治疗提供了一种新策略。

目前，为 MASH 开发的药物主要针对代谢、炎症和纤维化。脂肪及其他代谢底物的过度堆积会引发持续的炎症反应，并损害肝细胞。肝细胞释放炎症因子，激活肝巨噬细胞，后者进而刺激大量炎症因子的释放以及星状细胞的活化。活化的星状细胞分泌过多的细胞外基质，导致肝纤维化和胶原蛋白积聚，最终引发肝硬化。之前的研究表明，LIMA1在脂毒性肝细胞中的表达上调，且脂毒性肝细胞来源的富含 LIMA1 的小细胞外囊泡（EV）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关的肝纤维化中发挥着关键作用。因此，LIMA1 基因沉默可能是治疗 MASH 的一种有前景的疗法。

研究表明，小干扰 RNA（siRNA）递送有望成为 MASH 的一种治疗策略。然而，安全有效的 siRNA 递送系统的开发是一项重大挑战。

红细胞（RBC）来源的细胞外囊泡（RBC-EV）或许能提供一种高效且无免疫原性的递送选择。由于其易于获取且生物安全性良好，RBC-EV 有望成为治疗肝病的潜在递送平台。然而，RBC-EV 有限的大规模生产和半衰期，限制了其通过口服递送 RNA 药物以治疗肝脏疾病。

一种可行的策略是通过挤压红细胞来生成大量的人工细胞来源囊泡（artificial cell-derived vesicles，ACDV），以递送 RNA 药物。此外，用 DSPE-PEG 对纳米颗粒进行修饰能够增强纳米颗粒的结构完整性，而胆酸（cholic acid，CA）修饰则能使纳米颗粒具备通过口服靶向肝脏的能力。

然而，经过 DSPE-PEG 和 CA 修饰的 ACDV 作为 siRNA 药物递送载体，用于靶向肝脏治疗 MASH 的潜力，目前仍不确定。

在这项新研究中，研究团队通过挤压红细胞获取了人工细胞来源囊泡（ACDV），通过电穿孔，将 LIMA1 siRNA（siLIMA1）装载到 ACDV 中，再使用 DSPE-PEG 和胆酸进行修饰，成功构建了CA-ACDV@siLIMA1。其通过口服灌胃可靶向递送至肝脏，有效抑制了肝脏中 LIMA1 蛋白的表达，使小鼠的脂肪变性、炎症因子释放和胶原沉积减少，阻止了 MASH 进展，最终改善了肝功能。这项研究为 MASH 的治疗提供了一种新策略。

该研究的核心发现：

• 提出了通过挤压红细胞生成 ACDV 用于递送 RNA 药物的新策略；

• DSPE-PEG-CA 修饰赋予了 ACDV 口服肝靶向能力；

• LIMA1 基因沉默（siLIMA1）有望成为治疗 MASH 的一种有效疗法；

• DSPE-PEG-CA 修饰的 ACDV 递送 siLIMA1 对 MASH 具有治疗效果。

总的来说，该研究表明，通过挤压红细胞可轻松获得人工细胞来源囊泡（ACDV），对 ACDV 进行 DSPE-PEG-CA 修饰，可赋予其通过口服的肝靶向能力，装载 LIMA1-siRNA 等药物后，CA-ACDVs@siLIMA1 能够将药物特异性递送至肝脏，并对 MASH 产生显著的治疗效果。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00120-5