上海
2 型免疫 反应 是机体抵御寄生虫感染的 重要防御机制 ，但 其 异常 激活 与 多种 过敏性疾病（如哮喘、食物过敏等） 的发生密切相关 。这一 复杂的免疫 反应由上皮细胞释放的 多种 警报素（ 包括 TSLP 、 IL-25 、 IL-33 ）启动，激活 ILC 2 、 Th 2 细胞及 嗜酸性粒细胞 等免疫细胞 ， 诱导 IL-4 、 IL-5 、 IL-13 等 关键 2 型细胞因子 的产生 ， 从而形成典型的 2 型免疫炎症级联反应 。 胡小玉课题组 此前 在 2 型 免疫调控 机制研究方面已取得重要进展 ， 阐明 了上皮内肥大细胞 ( intraepithelial mast cell) 通过 肥大细胞 - 上皮细胞 互作驱动 Gasdermin C 切割激活 并促进 IL- 33 释放， 从而 放 大 2 型免疫反应的机制 （ Yang et al. Immunity 2 024 ） 。 而 肠道上皮 簇细胞 此前 被认为主要 发挥 2 型免疫“启动器”功能， 通过 建立 “ 簇细胞 -IL-25-ILC2s” 正反 馈 环路 启动并放大保护性 2 型 免疫 反应 。 然而， 作为 2 型免疫反应上游的关键启动细胞，簇细胞 是 否同时具备 负向调控的 “ 刹车 ” 功能以维持免疫 稳态 平衡， 目前 尚未明确。
2 025 年 7 月 4 日 ， 西湖大学 医学院、 清华大学免疫学研究所胡小玉课题组 在Science Immunology杂志在线发表题为
Tuft cells restrain intestinal type 2 immunity through the transcription
factor Spi-B的 封面文章 。该研究报道了肠道簇细胞（tuftcell中内源性转录因子Spi-B主动抑制过度2型免疫激活及维持肠道免疫稳态的关键重要作用强调簇细胞在2型免疫反应中兼具促进抑制的双重调节功能
本研究 揭示了 簇细胞 一类已知能够起始 2 型免疫反应的特化上皮细胞 ， 同时具备抑制 2 型免疫反应的 调控功能 。在本研究中， 研究 团队 首先 发现转录因子 Spi-B 在簇细胞中特异性高表达。通过构建肠道上皮细胞及簇细胞特异性 Spib 基因敲除小鼠模型，研究者们观察到 即便在无病原体感染的条件下， Spib 缺失小鼠 也会产生 自发性 2 型 免疫 炎症 特征 ， 包括 簇细胞增生 、抗寄生虫效应分子表达上调，以及类似寄生虫感染的肠道组织重塑。
进一步研究显示， 簇细胞特异性 Spi-B 缺失小鼠不仅在寄生虫感染条件下表现出增强的 2 型免疫反应，且原本对食物过敏具有耐受性的 C57BL/6J 小鼠在 Spi-B 缺失后亦在食物过敏模型中呈现显著的过敏敏感性表型。 在机制层面 ， 通过整合 簇细胞转录组 学分析 和 Spi-B 的 DNA 结合 图谱 ， 研究团队 发现 Spi-B 通过抑制 c-Kit 信号驱动的关键警报素 TSLP （ Thymicstromal lymphopoietin ）的产生 ， 进而 调控 Th2 细胞依赖的 2 型免疫反应。
当 这一簇细胞内源性负调控 机制被 破坏 时，“簇细胞 -TSLP - Th 2 ”正反馈环路被异 常激活，导致 簇细胞增生和 2 型 炎症 反应的加剧 。重要的是，这一病理过程可 通过药物干预过度激活的 c-Kit 信号通路和 过量 产生的 TSLP 得到有效控制。
总结而言 ，本研究不仅揭示了簇细胞在2型免疫中具有内源性抑制功能，更明确了簇细胞内在的“Spi-B-c-Kit-TSLP”调控轴在维持2型免疫平衡中的关键作用（图），并为开发针对2型免疫相关疾病的治疗方法奠定了重要的科学基础。
图. 以簇细胞为中心的2型免疫检查点
西湖大学医学院胡小玉教授 和首都医学科学创新中心 肿瘤研究所 郭雪坤 副 研究员为本文的 共同 通讯作者。 清华大学基础医学院博士生王佳丽为论文第一作者 ， 博士生申若曦、阳昆鹏为课题的实验提供了重要帮助。本研究得到了清华大学基础医学院郭晓欢副教授、广州实验室于京佑 研究员 、美国国立卫生研究院 吴船教授 的重要支持。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ads5818
制版人： 十一
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