上海
脂滴是细胞内储存中性脂质的细胞器，在脂稳态调控和疾病发生中扮演着重要的角色，脂滴的生成、融合和生长紊乱可导致代谢性疾病如肥胖、脂肪肝、糖尿病和动脉粥样硬化的发生发展【1,2】。富集于脂滴-脂滴接触位点（ lipid droplet contact site ， LDCS ） 的 CIDE 蛋白已被充分证实介导中性脂从小脂滴（供体）向大脂滴（受体）的转移，进而促进脂滴融合和增大。这类促进中性脂在细胞内的储存是维持脂稳态的重要调节方式【3-5】。然而，源自于内质网的 CIDE 蛋白如何定位到脂滴的调控机制仍需要进一步探索。
2025 年 7 月 3 日 ，李蓬团队 和杨洪远团队 合作 在 PNAS 杂 志上 在线发表了题为
PI(4)P recruits CIDE proteins to promote the formation of unilocular lipid droplets during adipogenesis and hepatic steatosis的 研究 论文 。 研究团队 通过生物化学 、 细胞生物学 、 超分辨影像系统等方法，在细胞和动物水平上， 发现脂滴表面的磷脂成分 PI(4)P 介导了 CIDE 蛋白募集定位到脂滴上与后续 LDCS 上的富集与功能作用。脂滴相关的脂质转运蛋白 ORP2 和 O RP5 能 移除脂滴表面的 PI(4)P ，显着阻断 CIDE 蛋白的脂滴定位与功能。通过敲低 PI(4)P 合成酶 基因 PI4K2A 可以阻断脂滴表面 PI(4)P 的合成，并损害 CIDE 蛋白的脂滴定位和功能。在脂肪细胞中，耗竭 PI(4)P 会显着减小脂滴体积，并减少脂肪组织的储脂。在严重脂肪变性（ steatosis ）的肝脏中， PI(4)P 的缺失同样抑制了脂滴的扩大。该项研究揭示了脂滴表面磷脂 PI(4)P 通过介导 CIDE 蛋白的脂滴定位与功能 进而 调控体内脂质稳态。
近年来，许多研究表明细胞器表面的磷脂成分对于细胞器的稳态调控起到至关重要的作用【6】。 研究团队 首先通过在 CIDEC-HeLa 细胞中过表达 ORP2/ORP5 发现，细胞中脂滴体积明显减小，数量显着增加 ； 在该细胞中敲低 PI4K2A 时，同样抑制 CIDEC 介导的脂滴融合增大功能 。
研究团队 继续采用 lipid strip 和 giant unilamellar vesicles (GUVs) binding 的 双重 体外实验 系统 ，发现 并证实 体外纯化的 全长 CIDEC 蛋白与 PI(4)P 存在直接结合 。在有内源性表达 CIDEC 的 3T3-L1 脂肪细胞中过表达 ORP2 、 ORP5 或敲低 PI4K2A 后，会导致脂滴明显减小、数量增多，并且脂解效率升高。当野生型小鼠的皮下白色脂肪组织（ iWAT ）原位 AAV 注射使得 iWAT 原位过表达 ORP2 、 ORP5 或敲低 PI4K2A 后会导致 iWAT 的重量与储脂含量显着下降。另外，在 ob/ob 小鼠的肝脏中过表达 ORP2 、 ORP5 或敲低 PI4K2A 后，会使得肝细胞的脂滴储脂方式由单室脂滴转变为多室脂滴的形态。 上述结果 说明通过 ORP2/ORP5 过表达或 PI4K2A 敲低会导致脂肪组织或肝脏内储脂含量显着下降 。
综上，这项研究揭示了磷脂转运蛋白 ORP2/ORP5 或磷脂 合成酶 PI4K2A 通过改变脂滴表面的 PI(4)P 水平进而调控 CIDE 蛋白介导的脂滴融合 增大功能 。当脂滴表面的 PI(4)P 水平下降时， CIDE 蛋白的脂滴定位及其介导的脂质交换 / 转移速率均显着下降，进而导致细胞内的储脂 方式 由单室脂滴转为多室脂滴 。
图. PI(4)P调控CIDE蛋白的脂滴定位与脂滴融合的调控机制图。
复旦大学代谢与整合生物学研究院 吴晋 博士为该论文的第一作者， 复旦大学代谢与整合生物学研究院 李蓬 院士 / 教授和 陈丰荣 研究员 ， 德克萨斯大学休斯敦健康科学中心 杨洪远 教授 为共同通讯作者，郑州大学天健先进生物医学实验室 叶佑丕 研究员与复旦大学代谢与整合生物学研究院 常春美 青年研究员 为 本研究 提供了重要帮助和支持 。
https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2504219122
制版人： 十一
参考文献
1 Zadoorian, A., Du, X., and Yang, H. (2023) Lipid droplet biogenesis and functions in health and disease.Nat. Rev. Endocrinol.19, 443-459. https://doi.org:10.1038/s41574-023-00845-0
2 Wilfling, F., Haas, J. T., Walther, T. C., and Farese, R. V., Jr. (2014) Lipid droplet biogenesis.Curr. Opin. Cell Biol.29, 39-45. https://doi.org:10.1016/j.ceb.2014.03.008
3 Zhou, Z. et al. (2003) Cidea-deficient mice have lean phenotype and are resistant to obesity.Nat. Genet.35, 49-56. https://doi.org:10.1038/ng1225
4 Gong, J. et al. (2011) Fsp27 promotes lipid droplet growth by lipid exchange and transfer at lipid droplet contact sites.J. Cell Biol.195, 953-963. https://doi.org:10.1083/jcb.201104142
5 Lyu, X. et al. (2021) A gel-like condensation of Cidec generates lipid-permeable plates for lipid droplet fusion.Dev. Cell56, 2592-2606.e2597. https://doi.org:10.1016/j.devcel.2021.08.015
6 Ebner, M. et al. (2025) Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion.Cell188, 2560. https://doi.org:10.1016/j.cell.2025.04.009
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
近期直播推荐
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
