Life Metabolism丨Ping-Chih Ho、王宸、徐颖茜共同撰写综述：髓系细胞中的昼夜节律代谢

昼夜节律（ Circadian rhythms ） 是生物体适应昼夜周期约 24 小时的内源性变化规律。昼夜节律 在哺乳动物中 是一个进化保守的系统，受光照、进食等外界节律性信号调控，影响细胞分裂、代谢、免疫监视等生理活动，并与自身免疫病、心血管疾病和癌症等病理过程密切相关。近年研究发现，昼夜节律在临床治疗中具有重要意义。例如， 专家在 异基因造血干细胞移植（ allo-HSCT ） 中发现 ，上午 时段进行 输注可降低急性移植物抗宿主病（ aGVHD ）风险 以 提高生存率。同样在肿瘤免疫中， CD8⁺ T 细胞浸润 受 昼夜节律影响 CAR-T 和免疫检查点阻断 等 疗效， 以及 黑色素瘤患者的治疗反应与 T 细胞昼夜特征相关。

这些 进展揭示了免疫系统与昼夜 节律 之间复杂 的双向互动 ，强调了时间因素在免疫监视和应答中的关键作用。 尽管 淋巴细胞迁移的昼夜调控机制已较为明确， 但对在免疫调控中起核心作用的 髓系细胞 的 影响仍待深入研究。 近日，瑞士洛桑大学（ University of Lausanne ） Ping-Chih Ho 教授、中国医学科学院系统医学研究院王宸研究员和中国医学科学院徐颖茜副研究员合作在Life Metabolism期刊发表综述。 文章 回顾了昼夜节律、代谢 调控 和髓系免疫之间的 互作关系 ， 探讨利用昼夜节律 优化疫苗接种、感染管理和免疫疗法方面的治疗机会 ，旨在强调昼夜节律在髓系细胞功能研究中的重要意义，并指出将生物钟 - 免疫学纳入医疗实践中的未来发展方向。

哺乳动物昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核（ SCN ）的中枢生物钟和分布于外周组织的外周生物钟共同调控。分子层面上，昼夜节律由 BMAL1/CLOCK 异源二聚体驱动的转录 - 翻译负反馈环路调控： BMAL1/CLOCK 激活 Per/Cry 基因表达，其蛋白产物反 馈 抑制 BMAL1/CLOCK 活性，形成 驱动昼夜节律的 振荡周期（图1）。时间生物学研究中，授时因子时间（ Zeitgeber time ， ZT ）以光照开始为 ZT0 （ ZT12 为黑暗起始），而 节律 时间（ CT ）用于持续黑暗条件，反映内源性 生物钟 （ CT0 对应主观白天起始）。值得注意的是，巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞 的自主调控性生物钟 ，既能响应 SCN 的系统性信号，又可独立维持节律，这种特性使其能协调局部与全身免疫反应。

Figure 1 The molecular clock.

昼夜节律对髓系细胞（包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞）的发育、迁移和功能具有重要调控作用。研究表明，巨噬细胞具有自主节律性，核心时钟基因 Bmal1 和 Per1/2 通过调控 TLR4 炎症反应、巨噬细胞极化（促炎 M1 型与抗炎 M2 型）及 IL-1β 等细胞因子分泌参与免疫应答。单核细胞的节律性募集受 BMAL1-CLOCK 直接调控，其感染防御能力呈现昼夜差异。中性粒细胞通过 CXCL2-CXCR2 轴调控衰老进程，其 NETs （ neutrophil extracellular trap s ） 形成和器官浸润（如肝脏、肠道）具有时间依赖性，甚至通过释放弹性蛋白酶等物质，反向调节 局部 器官的 生物钟 基因表达，形成免疫系统与器官功能的双向对话。树突状细胞的迁移、抗原 递 呈和共刺激分子（如 CD80 ）表达均受时钟基因（ BMAL1 、 REV-ERBα/β ）调控，并显著影响抗肿瘤免疫和疫苗接种效果。例如，白天接种 疫苗 时， DCs 向淋巴结的迁移增强，促进 CD8⁺ T 细胞扩增。

另外， 昼夜节律 还 通过调控髓系细胞代谢决定其免疫功能。 例如， 巨噬细胞极化呈现明显代谢节律：促炎 M1 型依赖 BMAL1 - CLOCK 调控的糖酵解，而 抗 炎 M2 型以脂肪酸氧化 途径支持组织修复和抗炎反应 。 巨噬细胞 Bmal1 或 Per1/2/3 缺失 会导致胆固醇代谢紊乱，并 增强 氨基酸代谢 加剧 氧化应激和 HIF1A 激活， 促进 肿瘤相关巨噬细胞表型转化。树突状细胞（ DCs ）的抗原提呈能力 同样 受昼夜节律调控， BMAL1 通过线粒体动力学（融合 / 分裂周期）调节钙信号和 TCA 循环， 以及 影响 IL-12 分泌和 Th1/Th2 平衡。 此外， 线粒体融合 驱动 蛋白 MFN2 通过促进 ATP 生成 增强中性粒细胞的功能 ，进而支持 NETs 形成。 这表明 中性粒细胞的线粒体动力学可能存在昼夜节律调节， 从而 影响 其 迁移和效应功能。

尽管昼夜节律在髓系细胞生物学中的作用已取得重要进展，但核心机制和临床应用仍有待探索。 作者建议， 未来 可聚焦于 神经内分泌信号与细胞自主生物钟的互作机制 ，和 基于代谢 - 免疫昼夜节律的精准治疗策略。此外，昼夜节律紊乱（如轮班工作、饮食失调 等 ）如何通过髓系细胞加剧 免疫代谢 疾病 ，以及 其他髓系细胞群的昼夜节律 调节机制同样值得关注。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf018/8152711

制版人：十一

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