Cell Rep Med丨聚焦高内皮微静脉异质性与调控新机制，揭示鼻咽癌肿瘤免疫微环境形成奥秘

近日，中山大学肿瘤防治中心 钟茜、曾木圣 教授团队联合中山大学孙逸仙纪念医院，广西医科大学第一附属医院等合作单位，在Cell Reports Medicine发表了题为Interferon-responsive HEVs drive tumor tertiary lymphoid structure formation and predict immunotherapy response in nasopharyngeal carcinoma的研究成果。 该研究首次在鼻咽癌中发现干扰素响应型高内皮微静脉（ IFN-HEVs ）的异质性亚群，阐明其通过分泌趋化因子 CXCL9 调控肿瘤三级淋巴结构（ TLS ）形成的分子机制，为解析肿瘤免疫微环境构建及免疫治疗敏感性提供了新视角。

鼻咽癌是我国 华南地区 高发恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂（ ICB ）治疗虽已成为重要手段，但仅部分患者能从中获益。肿瘤 TLS 作为免疫应答的关键场所，其形成机制一直未被完全解析。高内皮微静脉（ HEVs ）作为淋巴细胞迁移的 “ 门户 ” ，在肿瘤中是否存在功能异质性？传统观点认为， HEVs 通过表达外周淋巴结地址素（ PNAd ）介导淋巴细胞归巢，但其在肿瘤炎症微环境中的表型转换及调控机制尚不清楚。

研究团队通过整合空间转录组学与泛癌单细胞血管内皮细胞图谱，发现肿瘤 TLS 中的 HEVs 存在 特异性 亚群 -I FN-HEVs 。与正常组织中的 HEVs 相比， IFN-HEVs 高表达干扰素诱导基因（如 CXCL9 、 CXCL10 等 ），并特异性定位 于 TLS 边缘的 B 细胞区。这一发现打破了 “HEVs 功能均质化 ” 的传统认知，揭示了肿瘤微环境中 HEV 亚群的高度异质性。

随后 研究 团队 发现， IFN-HEVs 的形成依赖于 I 型和 II 型干扰素（ IFNα/β 、 IFNγ ）的协同作用。体外实验显示， IFNγ 可显著诱导人脐静脉内皮细胞表达 CXCL9 等趋化因子，而 IFNβ 则通过抑制血管生成维持 HEV 表型。干扰素调节因子 1 （ IRF1 ）和 MYC 是 IFN-HEV 分化的关键转录因子。这种 “ 双信号调控 ” 模式促使 HEVs 从静息状态向炎症激活态转变。

研究 团队进一步 发现， IFN-HEVs 分泌的 CXCL9 通过结合 T 细胞表面受体 CXCR3 ，特异性招募 CXCR3 + CD4 + T 细胞至 TLS 。空间定位分析 显示 ， CXCL9 + IFN-HEVs 与 CXCR3 + CD4 + T 细胞 存在共定位 。 生存分析发现 IFN-HEV 特征基因评分与鼻咽癌患者总生存期（ OS ）显著相关。 综上所述， 该研究首次系统阐释了肿瘤 HEVs 的异质性起源及功能分化路径，为靶向调控 TLS 形成提供了新靶点。

中山大学肿瘤防治中心钟茜教授、曾木圣教授 ，中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻喉科韩萍副主任医师，广西医科大学第一附属医院耳鼻喉科张哲教授 为本文共同通讯作者 。 中山大学肿瘤防治中心刘尚 鑫 博士 后 、 中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻喉科伍韬玮 博士 ， 中山大学肿瘤防治中心 鼻咽科罗东华主任医师 为 本文 共同第一作者。 该研究得到哈佛大学 Beth Israel Deaconess Medical Center Sizun Jiang 教授的友好指导。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00273-3

制版人：十一

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