抗癌药“老药新用”攻克罕见病，15名女孩将首批试用

雷特综合征是一种罕见的影响大脑发育的遗传性神经和发育疾病，多发于女性。该病由 X 染色体上的 MeCP2 基因突变引发，导致认知与身体功能多重障碍，表现为重复性手部动作、语言能力丧失及癫痫发作等。

然而，除神经功能严重受损这一研究焦点外，雷特综合征还会扰乱消化系统、肌肉骨骼系统和免疫系统等多个非神经器官的功能。这种复杂性使得开发能同时改善多组织病变的有效疗法面临巨大挑战。

近日，Wyss 研究所的一个团队通过人工智能驱动的药物发现技术结合创新疾病模型证实，抗癌药物伏立诺他（vorinostat）在雷特综合征临床前模型中展现出超越现有唯一获批药物曲非奈肽（trofinetide）的治疗潜力，能同时改善神经与非神经组织的病理状态。

伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤。基于此发现，Wyss 研究所孵化的初创公司 Unravel Biosciences 正快速推进该药物的老药新用。该公司将专有剂型的伏立诺他（RVL-001）作为核心管线产品，该制剂近期已获得 FDA 授予的孤儿药资格。公司将于今年晚些时候在哥伦比亚启动概念验证临床试验，采用更适合复杂罕见病的“n-of-1”个体化试验设计，对 15 名女性患者进行不同给药方案的疗效与安全性评估。

为开发覆盖雷特综合征全症状谱的疗法，研究团队首先构建了非洲爪蟾蝌蚪动物模型。他们运用 CRISPR 基因编辑技术敲除 MeCP2 基因，模拟患者群体的基因突变多样性。经过基因改造的蝌蚪成功复现了雷特综合征的核心特征：发育迟缓、行为异常、癫痫发作，以及肠道、肌肉和脑部病变。更重要的是，该模型首次实现了跨器官基因表达分析，可同步追踪神经与非神经系统相关的病理变化。

研究人员随后使用自主开发的 nemoCAD 平台对比健康与患病蝌蚪的全基因表达差异。与传统药物研发聚焦特定靶点分子不同，该平台通过分析雷特综合征患者多器官系统中整个基因网络的协同变化来预测候选药物。并从美国国立卫生研究院（NIH）的 LINCS 公共数据库中筛选能逆转病理网络的药物。该数据库收录了 19,800 多种化合物（包括已获批药物）对人类细胞系的基因调控数据。

结果发现，伏立诺他评分最高，在基因工程蝌蚪模型中展现出全器官层面的卓越疗效：癫痫发作、类患者重复行为的异常游动，以及胃肠和肌肉症状均被显著抑制，效果远超现有药物曲非奈肽。

更具临床意义的是，伏立诺他在小鼠模型中即使症状完全显现后给药仍能逆转多系统症状，而曲非奈肽无此效果。

通过基因网络预测及对 MeCP2 缺陷蝌蚪模型的分子细胞机制分析，研究团队揭示了雷特综合征一个意料之外的致病驱动因素。MeCP2 蛋白本应通过结合 DNA 甲基化区域、与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等蛋白形成复合体，调控数百个基因的表达。传统观点认为，MeCP2 失活会导致组蛋白等蛋白的去乙酰化异常。

但全生物体研究彻底颠覆了这一认知。团队发现：在雷特综合征模型中，脑细胞组蛋白确实存在乙酰化不足，但令人惊讶的是，胃肠道等受累组织却呈现乙酰化过度。更关键的是，网络分析预测伏立诺他能同时调控 α-微管蛋白的乙酰化状态——这种构成细胞骨架的蛋白在神经退行性疾病中起重要作用，其组装的结构（如推动肺与胃肠道黏液排出的纤毛）直接影响器官功能。

伏立诺他通过恢复低乙酰化和高乙酰化组织中的蛋白质乙酰化来逆转雷特表型，说明其作用靶点超出已知的 HDAC 家族，提示雷特综合征的多器官病变存在更复杂的机制。

1.Novak, R., et al. (2025). AI-enabled drug prediction and gene network analysis reveal therapeutic use of vorinostat for Rett Syndrome in preclinical models. Communications Medicine. doi.org/10.1038/s43856-025-00975-8.

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