Life Metabolism | 张爱华/唐宋琪/谢毅强利用空间多组学解析二甲双胍在糖尿病肾病中的精准代谢调控机制

糖尿病肾病（ Diabetic Nephropathy, DN ）是糖尿病最严重的并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因，目前治疗手段有限，难以实现区域靶向干预。二甲双胍（ Metformin, MET ）作为治疗 2 型糖尿病的常用药物兼具肾脏保护作用，但其在肾脏不同区域的代谢调控机制尚不明确。肾脏作为高代谢器官，其皮质（ Cortex, Cor ）、髓质外带（ OM ）、髓质内带（ IM ）等区域具有各自独特的生理功能和代谢特征。由于肾脏组织结构和生理功能的高度复杂性，传统组学技术难以全面解析其空间特异性代谢特征及对治疗的反应。

近期，海南医科大学张爱华教授、唐宋琪教授和谢毅强教授在Life Metabolism期刊合作发表题为Spatially segregated multiomics decodes metformin-mediated functional-specific metabolic characteristics in diabetic kidney disease的研究文章。整合空间代谢组学（ Spatial Metabolomics ）、空间蛋白组（ Spatial Proteomics ）与MALDI质谱成像（ MSI ）技术，详细绘制了糖尿病小鼠肾脏的多区域代谢特征和蛋白质图谱，揭示二甲双胍（ Metformin, MET ）通过区域特异性代谢调控（如嘌呤代谢、 CoA 生物合成等）改善糖尿病肾病，并发现Nphs2是MET参与的糖尿病肾脏代谢的关键靶点。

本研究利用 MALDI-MSI （基质辅助激光解吸电离质谱成像）技术，首次在糖尿病（ db/db ）小鼠肾脏中实现了代谢物的空间定位分析。结果显示，糖尿病小鼠肾脏中存在 8 种区域特异性代谢标志物，包括 p-cresol sulfate 、甘油磷酰乙醇胺 （ glycerylphosphorylethanolamine ） 、 胞嘧啶核苷 （ cytidine ）、脱氢表雄酮（ dehydroepiandrosterone ） 、肌苷酸（ inosinic acid ） 、腺苷 3',5'- 二磷酸（ adenosine 3’,5’-diphosphate ） 、 NADH 及其水合物（ NADHX ）。这些代谢物与临床参数（如血糖、血肌酐、 eGFR 和血尿素氮）显著相关。例如皮质（ Cor ）代谢物（如甘油磷酰乙醇胺、脱氢表雄酮和肌苷酸）显著下调，主要富集于类固醇激素合成、嘌呤代谢等通路；髓质外带（ OM ）中 NADH 和 NADHX 水平下调与氧化磷酸化和醛固酮合成通路相关；髓质内带（ IM ）中的 p-cresol sulfate 水平上调而肌苷酸和腺苷 3 ’ ,5 ’ - 二磷酸水平降低，这些代谢物主要参与硫代谢和辅酶 A （ CoA ）生物合成等过程。

随后，研究者发现 MET 治疗使糖尿病小鼠代谢图谱接近正常，并同样具有明显的区域特异性调控作用。 MET 在 Cor 区显著上调肌苷酸水平， OM 区上调 NADH/NADHX 和肌苷酸水平，在 IM 区则降低 p-cresol sulfate 水平，同时上调腺苷 3',5'- 二磷酸和肌苷酸表达。这些变化主要涉及类固醇合成、嘌呤代谢、氧化磷酸化以及 CoA 生物合成等过程。

蛋白质组学分析发现， Nphs2 受 MET 调控的 表达差异 最 显著 ， 表明该蛋白是 MET 治疗的糖尿病肾病的关键 。 研究者利用 WGCNA （加权基因共表达网络分析）算法，在糖尿病小鼠肾脏中鉴定出 10 个蛋白质共表达模块，其中 turquoise 模块 与 Cor 和 OM 区域高度相关（ p <0.001 ）， 该模块蛋白主要参与 胰岛素分泌和钙重吸收 等 通路。 区域特异性通路分析表明， Cor 和 OM 区域富集嘌呤代谢和醚脂代谢，而 IM 区域以泛酸和 CoA 生物合成为主 。

最后，研究者通过 综合功能分析发现 MET 显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖（ FBG ）、胰岛素抵抗指数（ HOMA-IR ）和肾脏重量，并改善肾脏病理损伤。细胞实验同样表明 MET 参与嘌呤代谢、类固醇合成等代谢过程。值得一提的是，免疫荧光发现 MET 抑制 IL-17 表达并显著上调 Nphs2 表达，成功验证了 Nphs2 在糖尿病肾脏代谢过程中发挥着关键作用。

总之，本研究通过空间多组学技术建立了全面的肾脏区域图谱，揭示了糖尿病肾脏组织中蛋白质表达模式的空间分布及功能特异性特征，同时深化了对 MET 肾脏保护作用的认知，为探索肾脏的分子病理特征提供了详细信息。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf019/8153028

制版人：十一

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