中国药科大学/南京大学合作《自然·通讯》：二聚体铜肽水凝胶敷料，促进糖尿病伤口愈合！

糖尿病伤口因持续性高活性氧（ROS）水平、过度炎症反应、新生血管不足及细胞增殖减弱等复杂微环境失衡，导致愈合困难，传统疗法难以协调多靶点调控。据统计，约20%的糖尿病患者可能面临截肢风险，凸显临床治疗的迫切需求。

中国药科大学涂家生教授、姜雷特聘研究员和南京大学蒋锡群教授合作，开发了一种二聚体铜肽复合水凝胶（G/D-CuP）。该材料通过将二聚体铜肽（D-CuP）嵌入ROS响应型水凝胶基质，实现智能药物释放与微环境协同调控。实验显示，G/D-CuP显著提升蛋白酶稳定性（4小时后保留率87% vs 单体铜肽50%），并加速糖尿病感染伤口闭合至97.2%，为慢性伤口治疗提供新策略。相关论文以“Dimeric copper peptide incorporated hydrogel for promoting diabetic wound healing”为题，发表在《自然·通讯》上。

图1 | 二聚体铜肽复合水凝胶 (G/D-CuP) 用于增强糖尿病伤口愈合疗效。a G/D-CuP 的制备方法示意图。b G/D-CuP 在糖尿病伤口愈合过程中的功能。

核心设计：二聚体肽与水凝胶的协同创新

研究团队以赖氨酸为桥联分子合成二聚体肽D-P（图2a），其与Cu²⁺螯合形成蓝色D-CuP复合物（图2b）。紫外光谱（584 nm特征峰）和电子顺磁共振（~3426 mT信号）证实了螯合成功（图2c-e）。D-CuP在pH 4-9的伤口环境中结构稳定（附图5），且因空间位阻效应抵抗蛋白酶水解的能力显著优于单体（4小时降解率仅13% vs 50%）（图2f）。

图2 | D-CuP 的制备与表征。

智能水凝胶：动态响应与自适应特性

水凝胶由聚乙烯醇（PVA）与ROS响应连接剂EBPBA交联形成（图3a）。扫描电镜揭示其三维多孔网络结构（图3b），流变学测试证实优异的机械性能：应变扫描中储能模量（G'）始终高于损耗模量（G''）（图3c），频率扫描显示稳定凝胶态（图3d）。其自修复能力通过阶跃应变实验验证——1200%高应变破坏后可完全恢复初始模量（图3e-f）。此外，水凝胶可紧密贴合不规则伤口（如星形创面），并依赖苯硼酸酯键在ROS环境下72小时内控释90% D-CuP（图3g-h）。

图3 | G/D-CuP 的表征。

生物学效能：抗炎、抗氧化与促再生

D-CuP凭借多价效应促进细胞摄取（效率为单体的3.6倍，附图12）。在巨噬细胞调控中，G/D-CuP显著提升抗炎M2型极化（CD206⁺细胞增至12.2%），抑制促炎M1型（降至36.4%），并降低TNF-α和IL-6表达（图4a-f）。其ROS清除率超95%（附图13），细胞内抗氧化酶SOD活性显著增强（图4h），且血液相容性良好（溶血率<5%）（图4i）。

图4 | G/D-CuP 的体外抗炎作用与抗氧化能力。

细胞与分子机制：加速愈合进程

G/D-CuP促进内皮细胞增殖（Ki67⁺细胞增加69%，图5a-b）和血管生成（管状结构长度提升，图5d-e），VEGF分泌量显著上升（图5f）。划痕实验显示D-CuP加速成纤维细胞迁移（图5i-j）。蛋白质组学分析揭示D-CuP下调炎症因子（如Cop1）和DNA损伤蛋白，上调血管生成相关蛋白（如Slc38a2）（图6a-d）。分子对接证实D-CuP与靶点p53（结合能-5.7 kcal/mol）和HDAC7（-6.4 kcal/mol）的亲和力优于单体（图6g），表面等离子共振进一步验证其强结合能力（解离常数KD达10⁻⁶ M级）（图6h）。

图5 | G/D-CuP 在体外促进细胞增殖、迁移和血管生成的作用。

图6 | L929 细胞在 D-CuP 处理前后的蛋白质组学评估。

动物实验：三阶段高效修复

在糖尿病小鼠模型中，G/D-CuP治疗组第12天伤口闭合率达97.2%，显著优于对照组（图7b-d）。组织学分析显示其促进毛囊和皮脂腺再生（图7e），肉芽组织增厚（图7f）。炎症期（第3天），其降低IL-6、提升IL-10表达（图8a-b）；增殖期（第7天），VEGF和CD31表达量增至对照组1.48倍（图8c-e）；重塑期（第12天），胶原沉积更致密有序（图8g）。

图7 | G/D-CuP 在促进糖尿病伤口愈合中的作用。

图8 | G/D-CuP 加速糖尿病伤口修复的三个阶段。

临床转化前景

G/D-CuP融合了二聚体肽的多价生物活性与水凝胶的时空控释能力，以简易低成本的合成工艺实现多靶点协同治疗。该设计不仅为糖尿病伤口提供了高效解决方案，更为生物活性肽的药物开发开辟新路径。团队强调，其稳定性和智能释药特性有望替代现有铜肽制剂，拓展至化妆品与组织工程领域。

来源：高分子科学前沿

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