上海
OTOF基因突变是导致常染色体隐性遗传性耳聋9型（DFNB9）的核心病因，患者因内耳毛细胞突触囊泡功能缺陷而丧失听力。人工耳蜗是重度DFNB9患者的主要治疗方法，虽能部分恢复听觉，但存在音质失真、噪声环境识别困难等局限。
OTOF基因疗法则直击疾病根源——通过腺相关病毒（AAV）载体将功能性
OTOF基因精准递送至耳蜗内毛细胞，修复突触传递功能。前期，东南大学柴人杰团队在非人灵长类动物及低龄儿童试验中已证实其安全性及有效性，受试者最佳可获得接近正常的听力【1-3】。然而，关键科学问题仍未解决：该疗法是否适用于大龄患者？是否存在最佳治疗年龄窗口？
2025年7月2日，东南大学柴人杰教授，联合美国工程院院士加州大学欧文分校曾凡钢教授，山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）徐磊教授，南京大学医学院附属鼓楼医院高下教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孙宇教授、第四军医大学西京医院查定军教授、瑞典卡罗林斯卡大学医院Maoli Duan教授在Nature Medicine期刊上发表了题为AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial的研究论文，报道了AAV基因疗法在1.5至23.9岁跨年龄段DFNB9患者群体展现出良好的长期安全性与有效性，并揭示5-8岁为可能为最佳干预窗口期，这一发现具有重要临床指导价值。
柴人杰教授团队在国内实施了多中心临床试验， 包括山东省第二人民医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、第四军医大学西京医院，宁波市第二医院，首次纳入青少年及成人受试者，共招募10名1.5-23.9岁
OTOF相关耳聋患者。研究持续12个月，通过耳部检查和血液检测密切监测安全性，同时采用客观测试（ Click 和短纯音ABR、ASSR）及行为评估（纯音测听PTA）衡量听力改善情况。 在12个月随访期内， 10名患者共报告162例 I / II级 不良事件， 未发生III级及以上不良反应，有力证实该基因疗法的安全性。所有 受试者平均纯音听阈 从术前1 06 dB 显著降低 至5 2 dB（正常谈话水平） ，其中62%的 听力阈值改善 出现在治疗首月 ；术后6个月内， 部分 儿童 受试者实现 了正 常的 听觉功能（ <20 dB ），青少年和成年患者在的 平均纯音听阈 分别改善了4 6 dB和3 6 dB。其中的 两名受试者实现接近正常的言语感知能力。 以上表明， 虽然听觉通路可塑性随年龄增长递减，但基因治疗在青少年及成人群体仍具显著疗效。 此外， 研究 发现听觉脑干反应在治疗4个月后可作为行为听力的有效预测客观指标，表明突触修复已经完成。该研究的另一个重要发现是： 5至8岁儿童获益最为显著。 相较于 1-5 岁的幼儿、青少年和成人，这一年龄段的患者在多个听力学指标中表现更好的听力改善。 这一有违直觉的临床发现令人意外——理论上，早期保留的内耳完整性和功能应预示更佳治疗反应，但这些发现表明，大脑处理新恢复声音的能力可能随年龄而异，其原因尚待探究。
审稿人给予该项研究高度评价：“本研究纳入了迄今最大规模的研究队列。既往同类研究中患者最大年龄为11岁，而本研究将观察范围拓展至14岁及24岁患者。基因治疗在耳聋领域的前景已在医学界和耳聋患者家庭中引发广泛关注与期待。通过纳入最大研究队列及大龄患者，本研究探讨了影响持续性疗效的关键因素，并确立了预测长期听力恢复的重要指标。”
总的来说，这项研究的重要发现不仅扩展了DFNB9基因治疗的治疗窗口，而且还指出了治疗的最佳年龄范围，可用于指导临床干预时间和策略制定。
东南大学附属中大医院柴人杰教授，美国工程院院士加州大学欧文分校曾凡钢教授，山东省第二人民医院（山东省耳鼻喉医院）徐磊教授，南京大学医学院附属鼓楼医院高下教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孙宇教授、第四军医大学西京医院查定军教授、瑞典卡罗林斯卡大学医院Maoli Duan教授为论文共同通讯作者。北京理工大学齐洁玉副教授、东南大学附属中大医院张李燕博士后、陆玲教授、谈方志副研究员、博士生陆宜成、南京大学医学院附属鼓楼医院程诚助理研究员为论文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03773-w
参考文献：
1.Qi, J., et al. Preclinical Efficacy And Safety Evaluation of AAV-OTOF in DFNB9 Mouse Model And Nonhuman Primate. Adv Sci (Weinh)11, e2306201 (2024).
2.Qi, J., et al. AAV-Mediated Gene Therapy Restores Hearing in Patients with DFNB9 Deafness. Adv Sci (Weinh), e2306788 (2024).
3.Lv, J., et al. AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. Lancet (London, England) (2024).
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