上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近年来，CAR-T 细胞疗法在血液类癌症、自身免疫疾病中展现了强大的治疗效果。相比传统的体外 CAR-T（
ex vivoCAR-T ），基于 mRNA 的体内CAR-T
in vivoCAR-T）具有多种 显著 优势，包括生产流程更简化、瞬时表达等。
然而，当前的的
in vivoCAR-T 依赖于使用经过抗体修饰的脂质纳米颗粒（LNP）进行体内递送，这为生产制造带来了新的挑战。
2 025 年 7 月 1 日，北京大学药学院苗蕾研究员、 北京大学国际癌症研究院/北京大学肿瘤医院邓觅研究员、上海环码生物杨赟博士及迈威生物的研究人员合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Cardiolipin-mimic lipid nanoparticles without antibody modification delivered senolytic in vivo CAR-T therapy for inflamm-aging 的研究论文。
该研究开发了一种无抗体修饰的新型脂质纳米颗粒（LNP），递送circRNA形式的 CAR，在体内产生in vivoCAR-T 细胞，用于炎性衰老疾病的治疗。
近年来，CAR-T 细胞疗法彻底改变了包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤在内的此前无法治愈的血液系统恶性肿瘤的治疗方式。CAR-T 细胞显著的特异性和强大的细胞毒性引发了对其非癌症应用探索的兴趣，例如，CD19 靶向的 CAR-T 细胞疗法在多种自身免疫疾病中显示出了强大的治疗效果。此外，CAR-T 细胞疗法还在靶向细胞衰老方面显示出希望，其特异性靶向机制有望解决当前的 Senolytic 类衰老细胞清除药物的脱靶效应。
与传统的体外 CAR-T（
ex vivoCAR-T ）细胞疗法相比，基于 mRNA 的体内 CAR-T（
in vivoCAR-T ） 细胞疗法在治疗炎性衰老（ inflamm-aging ）疾病 方面具有若干潜在优势——
in vivo
方法消除了对复杂且昂贵的ex vivo
细胞处理的需求；基于 mRNA 的
in vivo
CAR-T 细胞的瞬时特性避免了病毒载体方法所导致的永久性基因组改变；可能减轻传统 CAR-T 细胞治疗时常见的细胞因子释放综合征以及 on-target/off-tissue 不良事件。
虽然这种短暂表达对于实体癌治疗可能是个缺点，但对于炎性衰老来说，这或许反而是个优点。
总体而言，基于 mRNA 的
in vivoCAR-T 细胞疗法在治疗炎性衰老疾病方面相较于传统 CAR-T 细胞疗法具有显著优势。
众多研究已证实，可利用抗体靶向的脂质纳米颗粒（tLNP）或聚合物纳米颗粒将 CAR mRNA 递送至 T 细胞。然而，人们对于批次间的重现性、抗体修饰的程度以及偶联产率存在担忧。抗体选择不当也可能加剧 LNP 的清除或导致靶细胞过度活化。相比之下，非靶向 LNP 更容易生产，可能具有更高的安全性。有趣的是，某些脂质配方，例如由金刚烷胺衍生的阳离子脂质，已显示出对 T 细胞和 B 细胞的固有趋向性，这表明有可能在无需抗体偶联的情况下实现对免疫细胞更精准的靶向。
在这项最新研究中，研究团队从天然心磷脂（Cardiolipin，富含于心脏细胞线粒体内膜中的一种磷脂）结构中汲取灵感，设计了一类心磷脂模拟磷酰胺（CAMP）脂质，以解决体内 T 细胞靶向递送难题。将最佳 CAMP 脂质掺入脂质纳米颗粒（LNP）中，以重塑 LNP 结构并增强体外和体内的 T 细胞靶向递送，其中效果最好的是PL40-LNP。
实验结果表明，含 CAMP 脂质的 LNP 对 T 细胞的偏好趋向性与它们的形状和刚度变化有关。具体而言，CAMP 脂质增加了 LNP 的硬度和相分离，从而提高了 T 细胞对它的摄取。
为了延长体内 CAR 蛋白的表达时间，研究团队将 CAR mRNA 改造成环状 RNA（circRNA）形式，这种环状形式的 mRNA 缺少核酸外切酶介导的降解所需的 3' 游离端，使其具有抗酶降解性，并表现出低细胞毒性。这种 circRNA 方法被证实能增强脾脏靶向性并延长 mRNA 的表达。
接下来，研究团队利用 PL40-LNP 封装了靶向uPAR的CAR mRNA，uPAR（尿激酶型纤溶酶原激活物受体）在单核细胞/巨噬细胞和衰老成纤维细胞中表达，从而为治疗肝纤维化和类风湿性关节炎（RA）提供了概念验证。
人类单细胞测序证实，uPAR与类风湿关节炎的细胞衰老和炎症相关。为了促进临床转化，研究团队设计了筛选并人源化抗 uPAR 的单链可变片段（scFv），建立了 PL40-LNP 递送编码的人源化 uPAR CAR mRNA，有望将
in vivoCAR 疗法用于 炎性衰老疾病的治疗。
该研究的亮点：
心磷脂模拟磷酰胺（CAMP）LNP 无需抗体修饰即可转染 T 细胞；
环状 mRNA 延长了 mRNA 的表达；
Senolytic
in vivo
CAR-T 细胞疗法治疗了炎性衰老疾病（肝纤维化和类风湿性关节炎）；开发靶向人类 uPAR 的人源化单链抗体片段（scFv）。
总的来说，这项研究突显了利用非抗体靶向策略在体内改造 T 细胞作为炎性衰老相关疾病的清除衰老细胞疗法的潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00282-4
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