上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
自身免疫疾病是由过度活跃的免疫反应导致组织损伤而引发的。目前已有许多疗法通过靶向细胞因子或 B 细胞来治疗自身免疫疾病（例如，利用 CAR-T 细胞靶向耗竭 B 细胞来治疗系统性红斑狼疮等自身免疫疾病），然而，T 细胞在诸如 1 型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿性关节炎等许多疾病中也发挥着核心作用。
T 细胞通过细胞毒性、细胞因子释放以及通过辅助性 T 细胞引导其他免疫细胞等方式参与疾病的发生发展。然而，广泛的 T 细胞抑制可能会导致免疫缺陷、癌症以及机会性感染等风险。
因此，我们需要开发一种新疗法——能够选择性靶向自身反应性或致病性 T 细胞，同时保留有益的 T 细胞功能。
2025 年 6 月 30 日，纽约大学格罗斯曼医学院王俊教授 团队联合中国科学院生物物理研究所娄继忠研究员 团队、浙江大学医学院陈伟教授 团队（Jasper Du、陈辉、由佳为共同第一作者 ），在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为： Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity 的研究论文 。
该研究首次系统性揭示了LAG-3抑制受体由其经典配体 MHC-II 调控的条件性激活机制： LAG-3 并非简单依赖配体结合本身，而是依赖 MHC-II 介导的 TCR 空间邻近效应，使 LAG-3 与 TCR 复合物形成顺式共定位，从而实现对 CD4+ T 细胞的有效抑制。
这一发现颠覆了人们对免疫检查点（特别是 LAG-3） 激活机制的传统认知 。LAG-3 对激活条件的高度依赖性，意味着其在体内难以被有效触发；但这也为精准干预自身免疫性 T 细胞提供了独特机会。基于这一机制，王俊团队创新性地开发了靶向 LAG-3 与 TCR 的双特异T细胞抑制抗体（Bispecific T cell silencer，BiTS），可特异性调控 LAG-3 阳性的致病性 T 细胞，并在多种自身免疫疾病动物模型中展现出显著的治疗效果 。
在自身免疫疾病中，靶向致病性 T 细胞进行治疗一直颇具挑战性。尽管 LAG-3 是一种仅在活化的 T 细胞上表达的抑制性免疫检查点受体，且已知其能与主要组织相容性复合体 II 类分子（MHC II）结合，但该研究证明，仅 MHC II 类分子的相互作用不足以实现 LAG-3 的最佳功能。事实上，通过同源肽-MHC II 类分子复合物的协同作用，LAG-3 与 T 细胞受体（TCR）形成空间邻近（而非 CD4 共受体）的特性，才是实现对 CD4+ T 细胞抑制功能的核心分子机制。
从机制上来说，LAG-3 通过其胞内 FSAL 基序与 TCR 信号组分 CD3ε 形成凝聚体，从而破坏 CD3ε/淋巴细胞特异性蛋白激酶（Lck）的结合。
为了利用 LAG-3 与 TCR 的邻近性并最大限度地发挥 LAG-3 依赖性 T 细胞抑制作用，研究团队开发了一种 Fc 减弱型 LAG-3/TCR双特异T细胞抑制抗体（Bispecific T cell silencer，BiTS），以绕过同源肽-MHC II 类分子的需求。该双抗能够有效抑制 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，并在小鼠模型中显著缓解了自身免疫疾病症状。
总的来说，该研究揭示了 LAG-3 与 TCR 通过顺式邻近性形成的条件依赖性免疫检查点调控机制，并首次提出以该分子互作为靶点，为目前缺乏安全有效疗法的 T 细胞驱动型自身免疫疾病（例如难治性多发性硬化症、类风湿性关节炎）提供了新的干预策略。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00638-5
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
