Sci Immuno丨肖晖研究组揭示LRRC8/VRAC转运cGAMP提升NK和T细胞的杀伤功能促进肿瘤放/化疗的新机制

6 月 27 日 ， 中国科学院上海免疫与感染研究所肖晖研究 组 与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华斌课题组 合作 ， Science Immunology 上发表 了 题为

Radiotherapy Enhances Anticancer CD8

T Cell Responses by

cGAMP

Transfer through LRRC8A/C Volume-Regulated Anion Channels

放疗 和化疗虽然广泛应用于 临床 肿瘤 治疗，但它们 的疗效 深受 个体 的遗传特征和 免疫微环境 的 影响 。 cGAS- cGAMP- STING 信号 通过诱导 I 型干扰素 表达 在 促进 肿瘤 免疫中 发挥 至关重要的作用， 但如何靶向这一信号通路提升放 / 化疗的临床治疗效果仍然是肿瘤免疫研究的热点和前沿 。

基于 研究组 前期发现的 cGAMP 转运通道 LRRC8/VRAC 在感 应 低渗、炎症因子和 ATP 等信号后促进 cGAMP 从病毒感染细胞转移到非感染细胞中激活 STING 、 诱导旁观者细胞表达 I 型干扰素 清除 病毒这一 现象（ Immunity 2020; J Immunol 2021 & 2024 ） ， 研究者进一步揭示 LRRC8/VRAC 是将 cGAMP 从肿瘤细胞转移到免疫细胞中的关键通道。质谱定量分析表明放疗和化疗导致肿瘤产生 和输出 大量的 cGAMP ， 它们通过 LRRC8/VRAC 进入肿瘤 浸润 的 CD4 和 CD8 T 细胞中， 激活 STING 和 I 型干扰素表达 、 增强 NK 和 CD8 T 细胞的 肿瘤 杀伤功能。 这一研究首次发现肿瘤抗原与 TCR 结合是开 放 LRRC8/VRAC 通道的关键信号，并证明 ZAP70 和 PI4K/PIP5K 下游的产物 PI （ 4,5 ） P2 和 ROS 是 激活 VRAC 转运 cGAMP 的关键分子。 该研究还发现联合 抑制胞外 水解酶 ENPP1 和 CD39 可 促进 cG AMP 从肿瘤到免疫细胞的转移，增强放疗的治疗效应 。 结合 对 肿瘤病人样本 的 分析 ，该研究不仅揭示了放疗与化疗通过LRRC8/VRAC转移cGAMP塑造免疫微环境的新机制，还为临床治愈肿瘤提供了新的靶向策略。

中国科学院上海免疫与感染研究所 肖晖 研究员为该论文的通讯作者 ， 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华斌 教授为共同通讯作者 ； 中国科学院上海免疫与感染研究所博士后 曹李敏 为论文第一作者 。 该研究得到了上海交通大学免疫研究所的叶幼琼 教授和药学院的邓刘福教授、上海科技大学的王皞鹏教授、约翰霍普金斯大学的 Zhaozhu Qiu 教授、上海同济大学的贾鑫明教授、 山东大学的高成江教授、中国科学院分子细胞 科学 卓越 创新 中心的陈剑峰教授、上海营养与健康研究所的肖意传和章海兵教授、 上海免疫与感染研究所的张晓明和孟广勋教授等团队的大力支持 。

论文链接：

http://doi.org/10.1126/sciimmunol.adn1630

制版人： 十一

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