Cell | 中英科学家团队联合发现同义突变通过表观转录调控机制决定生物性状

在传统认知中，同义突变（不改变氨基酸序列的DNA变异）由于不影响蛋白质功能而长期被视为“沉默突变”。近年来陆续有研究发现，尽管同义突变不影响蛋白质序列，却影响了诸多转录或转录后的生物学过程，然而在多细胞生物中同义突变能调控生物性状的直接遗传证据始终缺失。N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine, m6A）是真核生物中最丰富的RNA修饰之一。m6A修饰的动态变化影响RNA的稳定性、剪切、翻译和转运等过程，然而，m6A修饰决定生物学性状的直接遗传证据仍然匮乏。

2025年7月1日，中国农业科学院蔬菜花卉研究所杨学勇研究员、中国农业科学院深圳农业基因组所黄三文研究员、和英国约翰英纳斯中心丁一倞研究员带领的团队在国际权威期刊Cell上在线发表了题为Recessive epistasis of a synonymous mutation confers cucumber domestication through epitranscriptomic regulation的研究论文，首次在遗传上证明了同义突变可通过改变m6A修饰和mRNA结构构象调控驯化的重要性状。

黄瓜果实长度是重要的驯化性状，直接决定黄瓜产量。黄瓜在由野生种到栽培种的驯化过程中，果实长度增加了数倍，然而遗传驯化机理仍不清楚。实验室前期通过QTL定位发现了位于1号染色体，贡献率达30%的控制果长的数量性状基因座（QTL）FL1。为了克隆目的基因，团队利用野生黄瓜（hardwickii）和栽培黄瓜（新泰密刺）构建了近等基因系群体，发现FL1控制的短瓜性状实际是由两个紧密连锁的QTL（FL1.1和FL1.2）共同决定。出乎意料的是，当FL1.2为栽培等位基因时，无论FL1.1的基因型，果实始终是长瓜，因此发现了FL1.2对FL1.1位点的隐性上位性效应。通过固定FL1.2位点为野生等位基因，研究人员筛选了超过1万个重组单株，最终发现了在特定基因型背景下发挥作用的FL1.1的隐秘突变（cryptic variation）。

进一步研究发现，FL1.2编码一个乙烯合成限速酶ACS2（该团队前期揭示了ACS2通过乙烯剂量精细调控果长的机制，点击查看： ）。在野生和栽培黄瓜中ACS2存在3个同义突变，2个内含子突变和1个在5'UTR区的Indel变异。研究将目标变异锁定在第三个外显子的1287位C>T同义突变，该单个同义突变可改变ACS2的蛋白水平4-5倍。团队同时开发了适用于瓜类作物的单碱基编辑工具，将ACS2野生等位基因的1287位的C编辑为T，导致ACS2蛋白水平降低、黄瓜果实变长，从而直接证明了该同义突变的遗传功能（图1）。

图1.两个在遗传上互作的基因共同控制黄瓜果实驯化变长

与FL1.2互作的基因FL1.1编码m6A阅读蛋白YTH1。研究揭示了ACS2和YTH1上位互作调控果长驯化的遗传机理：野生黄瓜中，ACS2的1287C同义突变形成了m6A motif（DRACH），增加了临近1286位A碱基上的m6A修饰水平和ACS2蛋白翻译效率；YTH1与ACS21287C的m6A修饰互作进一步增强了其翻译效率和乙烯剂量，抑制细胞分裂，导致果实变短。在栽培黄瓜中，ACS2的1287T同义突变则破坏了1286位A碱基上m6A修饰，导致ACS2蛋白水平和乙烯剂量降低，细胞分裂抑制解除，因此果实伸长。

研究人员进一步解析了同义突变调控ACS2翻译效率的机制，发现m6A修饰和突变导致的mRNA结构变化决定了ACS2翻译效率的改变。通过在单分子水平分析ACS2的mRNA结构构象的多样性，发现相比ACS21287T，野生等位基因ACS21287C主要的mRNA构象在突变附近均为单链的较松散的状态；m6A修饰进一步使得其中相对最紧凑的结构构象向更松散的构象转变。因此m6A可能通过稳定并调节构象转换，维持整个mRNA的结构平衡（图2）。

图2. 1287C>T同义突变通过m6A修饰和RNA结构共同决定ACS2蛋白翻译效率

值得注意的是，最近Cell刊发的另一项研究发现，一类同义突变可以通过破坏m6A修饰从而促进肿瘤的发生。该研究则首次在机体水平证明了单个同义突变通过m6A修饰和mRNA结构调控驯化性状，暗示了同义突变长久以来被忽略的重要功能。在作物驯化过程中，同义突变可能因受到选择压力而被保留，通过改变转录后基因表达（如翻译效率）来发挥作用。该研究的结论挑战了传统认知，同时凸显出同义突变在作物改良策略中可能具有重要价值。未来深入研究同义突变在RNA修饰与结构调控中的功能，有望为作物改良开辟新的路径。

图3.同义突变调控黄瓜果实驯化变长的分子机制

中国农业科学院蔬菜花卉研究所杨学勇研究员，中国农业科学院深圳农业基因组研究所黄三文研究员和英国约翰英纳斯中心丁一倞研究员为本文的共同通讯作者；中国农业科学院蔬菜花卉研究所辛同旭博士、河南大学张震副教授、英国约翰英纳斯中心张月莹博士和中国农业科学院蔬菜花卉研究所已毕业硕士生李旭彤为本文的共同第一作者。中国农业科学院蔬菜花卉研究所为论文的第一作者单位和通讯作者单位。芝加哥大学何川教授对该研究工作提供了宝贵的意见和技术支持。该研究受到国家自然科学基金优青项目、重点项目，国家重点研发计划项目，中国农业科学院创新工程等支持。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00674-9