25%肺癌患者变不可为可手术，新辅助免疫化疗带来手术治愈希望

作者：seacat

驱动基因阴性的III期非小细胞肺癌的治疗颇具挑战，能否手术切除没有一致的标准，很多患者处于可切不可切之间。美国的回顾性研究提示，驱动基因阴性的III期N2非小细胞肺癌（NSCLC）先接受免疫化疗新辅助治疗再手术 的3年生存率高于同步放化疗后再接受免疫巩固治疗（77.2% vs 63.2%）。

国内近年开展了多项前瞻性II期研究，评估了潜在可切除/不可切除的驱动基因阴性NSCLC先接受免疫+/-化疗/抗血管新辅助治疗后再手术的疗效和安全性，其中吴一龙/周清授团队的研究最为完备，对新辅助治疗后未能成功降期进行手术的患者的后续治疗方案也有合理安排，也同样评估了这部分患者的生存期。

吴/周团队的研究提示，IIIA-IIIC期不可切除的驱动基因阴性NSCLC接受免疫+化疗新辅助治疗的手术转化率为25%，病理完全缓解（pCR）率为26%。新辅助治疗后可手术的患者18个月无复发生存率（EFS）为74.1%，而新辅助治疗后仍不可手术，接受放化疗的患者18个月EFS率为57.3%。

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“开拓者”研究，

把不可手术转化为可手术

III期非小细胞肺癌是高度异质性的一类肿瘤，治疗非常复杂，其中，有一部分患者会因各种原因被判断为不可手术切除的类型（局部晚期）。对于III期驱动基因阴性不可切除的NSCLC，目前推荐的治疗模式是先放化疗联合，再进行免疫治疗。

然而，放化疗联合的治疗效果只能确保70%左右的患者有机会进入到免疫巩固治疗的环节。如果在患者接受放化疗之前，先用免疫治疗的手段将这些不可手术的患者转化成可手术的患者，是否就能实现更好的治疗效果？美国的回顾性研究提示这可行，这需要前瞻性研究进一步验证。

吴/周团队的“开拓者”研究共入组107例IIIA-C期不可切除的EGFR/ALK阴性NSCLC患者，团队按PD-L1表达对他们分组，PD-L1<50%的接受SHR-1701+化疗新辅助治疗（A组），PD-L1≥50%的患者随机1：1接受SHR-1701+化疗（B组）或SHR-1701单药治疗（C组）。

在完成3个周期的新辅助治疗后，所有患者均会经多学科会诊决定下一步的治疗方式。对于多学科会诊评估可以进行手术的患者，则接受手术治疗；如评估仍然不能手术，则会进入放疗科进行根治性化放疗。所有患者完成局部治疗后，开始16个周期的SHR-1701的巩固治疗，之后进入随访阶段。

SHR-1701是我国自主研发的双靶免疫治疗药物，同时靶向PD-L1和TGF-βII。

图一 “开拓者”研究设计

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新辅助治疗基本不影响患者接受局部治疗

107 例患者中，99 例（93%）完成了新辅助治疗，86 例（80%）随后接受了局部治疗（手术，n = 27；放疗，n = 59）。未进行局部治疗的主要原因是患者拒绝（8%），其次是病情进展（4%）。45 例（42%）患者在巩固期停用 SHR-1701，主要原因是不良事件（AE；21%）和病情进展（14%）。

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四分之一患者转化为可手术，

pCR率26%

107 例患者中 27 例（25%）接受了手术。手术患者的基线肿瘤特征与总体人群大体相似。在A + B组和C组中，手术切除率分别为 25% (24/97) 和 30% (3/10)；在基线时患有 IIIA、IIIB 和 IIIC 期疾病的患者中，手术切除率分别为 37% (10/27)、26% (12/47) 和 16% (5/32)。

22 例 (81%) 患者接受了肺叶切除术，3 例 (11%) 患者接受了双肺叶切除术，1 例(4%) 患者接受了全肺切除术（一侧全肺切除，该例患者死于术后肺栓塞）。在 27 名接受肿瘤切除的患者中，所有患者均实现了 R0 切除（即切缘没有肿瘤细胞）。

14 例 (52%) 患者实现病理淋巴结降级，其中 8 例 (57%) 从 N2 降至 N0 或 N1，9 例 (67%) 从 N3 降至 N0、N1 或 N2。

术后病理检查结果显示：主要病理反应 (MPR)率为44%（12例）， pCR率为26%（7例）。这个病理缓解率和可手术患者接受新辅助免疫化疗相似。新辅助治疗后实现pCR的患者通常复发风险很低，预后良好。

值得注意的是在PD-L1≥50%的患者中，免疫+化疗（B组）和单纯免疫（C组）的手术率相近，分别为3/9和3/10，但pCR率似乎是免疫+化疗更高（2/3 vs 1/3）。

图二 患者的肿瘤病理缓解情况

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手术患者复发率更低，未能手术患者预后也不劣于标准疗法

接受手术切除的患者未达到中位 EFS，接受放化疗的患者为 24.2 个月； 12 个月时 EFS 率分别为 81.5%和 61.3%，18 个月时 EFS 率分别为 74.1%和 57.3%。新辅助治疗后接受手术切除的患者的复发率相比接受放化疗的患者明显降低，与可切除的III期NSCLC接受新辅助免疫化疗后的复发率相似。

新辅助治疗后可手术的患者复发率更低是意料之中，而我们更关心那些“运气”没那么好的患者——即新辅助治疗后未能手术只能放化疗的患者。从研究数据看，虽然接受放化疗的患者EFS率低于手术患者，但与标准治疗，即放化疗后接受免疫巩固治疗相比，这些患者的EFS率依然更高（PACIFIC研究18 个月 PFS 率为 49.5%，中位 PFS 为 16.8 个月）。

当然这是小样本的研究，不能直接推导出新辅助治疗后接受放化疗比标准治疗好，但目前的数据看即使新辅助治疗后仍没法手术，再接受放化疗至少没有坏处。

图三 手术组（蓝色）和放化疗组（橙色）的EFS曲线

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国内其他的不可手术NSCLC新辅助治疗研究

国内其他医学团队也开展了多项针对驱动基因阴性，初始不可手术切除或潜在可切除NSCLC新辅助治疗的II期研究，免疫治疗药物包括有：特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗和信迪利单抗，联合的药物除了化疗药物，还有阿帕替尼、贝伐珠单抗生物类似物（仿制药）这些抗血管药物。

上述研究结果显示新辅助治疗后的手术转化率都相当高，在40%-70%，这可能与这些研究入组的患者疾病分期较早，多数是IIIA-IIIB期，甚至还有IIB期，没有或很少IIIC期有关，这也提示疾病分期越早手术转化率越高。

此外在上述研究中，单纯免疫治疗或联合抗血管药物的新辅助免疫治疗方案虽然手术转化率和免疫化疗方案相似，但pCR率低于免疫化疗方案（无化疗pCR率10%-33%，含化疗pCR率20%-38%）。由于pCR是最重要的疗效预测标志，因此目前在新辅助治疗中化疗不可或缺。

上述研究的辅助治疗以及未能手术患者的局部治疗五花八门，和目前标准治疗不太能对接得上，不过总体是可手术的患者生存优于未能手术患者。

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驱动基因阴性不可手术切除III期NSCLC治疗模式有望改变

针对驱动基因阴性不可手术切除III期NSCLC新辅助免疫化疗的III期临床研究正在开展，目前未有结果。国内多项II期研究已取得积极结果，新辅助免疫化疗可为部分不可手术的III期患者带来手术治愈的希望。

根据现有II期研究数据：

1、新辅助免疫化疗后大约四分之一驱动基因阴性不可手术切除III期患者可转化为可手术，分期越早手术转化率越高，但分期晚的患者依然有手术机会而且也能实现pCR,尤其是PD-L1≥50%的患者。

2、 新辅助免疫化疗的pCR率似乎高于无化疗方案，因此新辅助免疫治疗应联合化疗。

3、 新辅助免疫化疗后可手术患者的复发率低于仍不可手术患者。

4、 新辅助免疫化疗后仍不可手术患者接受根治性放化疗，随后接受巩固免疫治疗，生存不劣于目前标准治疗。

参考文献

1、Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A proof-of-concept, phase 2 trial

Zhou, Qing et al.

Cancer Cell, Volume 42, Issue 7, 1258 - 1267.e2

2、Toripalimab plus platinum-doublet chemotherapy as perioperative therapy for initially unresectable NSCLC: An open-label, phase 2 trial

Zeng, Liang et al.

Med, Volume 6, Issue 6, 100574

3、Xia, H., Zhang, H., Ruan, Z. et al. Neoadjuvant camrelizumab (an anti-PD-1 antibody) plus chemotherapy or apatinib (a VEGFR-2 inhibitor) for initially unresectable stage II–III non-small-cell lung cancer: a multicentre, two-arm, phase 2 exploratory study. Sig Transduct Target Ther 9, 145 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01861-w

4、Yi, C., Bian, D., Wang, J. et al. Anti-PD1 based precision induction therapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer: a phase II umbrella clinical trial. Nat Commun 16, 1932 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57184-z