最新研究为精准治疗自身免疫疾病带来新策略

系统性硬皮病，一种以血管异常、免疫活化和进行性组织纤维化为特征的慢性自身免疫疾病，长期困扰着医学界。特别是在弥漫型皮肤硬化性SSc（dcSSc）中，常规药物疗效有限，患者预后差，皮肤会逐渐硬化如石板，内脏器官也会逐渐纤维化。

2025年6月24日，国际顶尖期刊《细胞》发表了一项突破性研究：海军军医大学长征医院徐沪济教授团队成功应用iPSC-CAR-NK细胞疗法，在全球首例重症难治性dcSSc患者治疗中实现了从病理改善到组织再生的全面逆转。

突破瓶颈：自身免疫病治疗的困境与挑战

风湿免疫性疾病已成为除心脑血管疾病、癌症外威胁人类健康的第三大杀手，全球超过8%的人口受其影响，具有发病率高、致残率高、治疗费用高的特点。

传统治疗系统性硬皮病主要依赖免疫抑制剂，但效果有限。近年来，自体造血干细胞移植或CAR-T细胞疗法在部分难治性病例中取得初步进展，却面临巨大挑战。

这些疗法存在高毒性反应风险，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），同时存在制备个体化限制和生产标准化等问题。

技术革新：iPSC-CAR-NK平台的突破性优势

徐沪济教授团队开发的创新疗法基于诱导多能干细胞技术，通过多基因编辑构建出新一代细胞治疗产品。该产品名为QN-139b，是一种靶向CD19/BCMA的双靶点CAR-NK细胞疗法，能同时清除B细胞和浆细胞，覆盖自身免疫疾病中多样化的致病效应细胞群体。

与传统CAR-T相比，该技术具有三大革命性优势：免疫兼容性强、安全性高、功能稳定。

研究团队通过多重基因编辑优化了免疫兼容性、增强功能活性并引入安全机制，成功解决了传统CAR-T治疗在自身免疫病中存在的诸多难题。

临床突破：重症患者的多维度康复奇迹

在首例临床转化中，一名重症难治性dcSSc患者接受了QN-139b治疗，展现出惊人的耐受性和治疗效果。治疗后6个月内，患者实现了血清免疫学重建：外周B细胞迅速清除，自身抗体（Scl-70、SSA）大幅下降，血清IgM/IgA/IgE持续降低，记忆B细胞群消失。

更显著的是组织纤维化的显著逆转：皮肤弹性增强，肺HRCT显示弥漫性玻璃样病变减少，心脏MRI显示心肌纤维化明显逆转。

指甲毛细血管镜显示血管密度增加、新生血管形成，皮肤组织病理显示真皮层胶原积聚减少，甚至出现了皮肤分泌腺的再生迹象。

多组学分析揭示了治疗效果背后的机制：CAR-NK治疗不仅实现了病理性免疫应答的高效终止，还重塑了皮肤等终末器官的结构与功能。

免疫重置与组织再生的双重革命

单细胞免疫组学显示：治疗后B细胞在第一个月被完全清除，后续重建以幼稚B细胞和未成熟B细胞为主，病理性记忆B细胞持续缺失。BCR克隆分析显示三个月时BCR库与基线无克隆重叠，表明新生B细胞源自初始克隆激活而非残余记忆克隆扩张。

转录组信号通路分析发现：Th17分化、NIK/NF-κB轴等关键炎症通路显著下调，而B细胞分化、ATP合成等稳态与代谢通路上调。

空间蛋白质组学结果更为惊人：治疗后皮肤各组织区蛋白表达发生系统迁移，表皮与基底层中蛋白合成与修复通路被激活，真皮层中胶原降解与基质重塑通路上调。

徐沪济教授指出：“该研究不仅提供了治疗难治性系统性硬皮病的新策略，还验证了从‘靶向清除’到‘再生修复’的治疗理念。”

自身免疫疾病治疗的范式转变

该研究的成功标志着iPSC-CAR-NK疗法在难治性自身免疫病治疗中完整路径的建立——从多基因工程设计到临床再生修复的系统性突破。其“现货型、低毒性、广谱靶向”的特点突破了传统CAR-T的技术瓶颈，为自身免疫疾病精准治疗建立了新范式。

随着未来研究的深入和临床试验的扩展，这一疗法有望为更多患者带来希望。徐沪济教授团队展望：CAR-NK及其衍生版本有望应用于系统性红斑狼疮、炎性肌病、干燥综合征等B细胞主导型疾病。

随着研究的深入和临床试验扩展，这一创新疗法有望帮助全球数千万遭受自身免疫疾病折磨的患者，从系统性红斑狼疮到干燥综合征，重新找回健康生活的可能。“从靶向清除到再生修复” 的治疗理念正在改写自身免疫疾病的治疗规则。