“靶”握新生：ROS1肺癌精准诊疗全攻略 | 直播回顾

整理：雨过天晴

审核：张鼎教授、鹰版

作为非小细胞肺癌的重要驱动基因之一，ROS1融合虽然仅占约1%-2%，但多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。这部分患者往往病情进展较快，且很多人在确诊时已出现脑转移。如今，多款新一代ROS1抑制剂相继问世，不仅让患者的生存期大幅延长，对脑转移的控制率也显著提升。但面对多款靶向药物如何“排兵布阵”，如何选择最优治疗方案，也成为临床实践中的新挑战。

为帮助ROS1融合患者及家属深入理解ROS1靶点的诊疗策略与最新进展，小爱整理了复旦大学附属华山医院张鼎教授于6月24日在与癌共舞论坛“‘靶’握新生：ROS1肺癌精准诊疗全攻略”中的精彩内容，为大家系统讲解ROS1阳性肺癌的临床特点、精准检测策略、靶向药物选择及耐药管理等患者关注的热点问题。

问：基因融合与常见的点突变、缺失、插入、跳跃等这些变异形式有何区别？ROS1融合患者在年龄、性别、吸烟史、组织类型等方面常有哪些特征表现？

张鼎教授：关于ROS1，目前有治疗药物的突变类型主要为融合突变。尽管在临床工作中会观察到跳跃、缺失、插入等多种变异形式，但除融合突变外，其他类型目前尚无有效的针对性治疗药物。ROS1融合是指该基因与后续不同基因位点发生融合，不同融合类型的发生率和治疗效果存在差异，部分较为常见且治疗效果较好，部分则较为罕见。

ROS1融合在肺癌患者中的总体发生率较低，约为1%，但在肺癌脑转移人群中发生率显著升高。根据临床观察，ROS1突变主要发生于年轻、不吸烟的女性患者。由于ROS1突变与ALK突变具有高度的基因同源性，二者在突变人群特征上也存在诸多共性。临床中，时常接诊到年轻的ROS1融合肺癌患者。

此外，因ALK突变与ROS1突变具有同源性，在本院ALK突变患者的检出率为10%，高于其他肿瘤相关专科医院4%-7%的检出率。患者群体中，除新发ROS1突变病例外，还包含部分经多线治疗后耐药，出现脑转移甚至脑膜转移的患者。此前就曾收治一名来自湖南的晚期ROS1融合突变患者，其出现精神症状后四处求医无果，因关注到科普讲座而前来就诊，通过治疗手段使其病情得到了一定程度的缓解。

问：针对脑膜转移患者，是否需要装Ommaya囊？鞘注药物应该选择培美曲塞还是甲氨蝶呤？

张鼎教授：目前，学术界较为推崇使用Ommaya囊进行鞘注治疗。该方法虽能简化医生给药操作，但存在一定局限性。Ommaya囊植入需在全麻下进行颅骨钻孔，将导管置入脑室并在皮下埋置储液囊，属于有创操作。考虑到脑膜转移患者多处于疾病中晚期，不同患者的年龄、身体状况各异，导致其对该操作的接受程度存在较大差异。部分医疗机构选择该方法，更多是从操作便捷性角度考量。

从给药效果看，Ommaya囊直接向脑室注药，虽被认为符合脑脊液循环方向，但因直接作用于脑室，单次给药剂量受限。根据现有小样本研究，使用培美曲塞经Ommaya囊给药时，剂量超过30毫克，不良反应发生率显著升高；临床中，甚至有患者在20-25毫克剂量下，出现意识丧失、精神错乱等严重反应，这与药物注射速度、导管放置深度等因素密切相关。

与之相比，腰椎穿刺脑脊液给药具有微创、成本低的优势，但对操作者技术熟练度要求极高。经验不足者操作失败率较高，部分医疗机构曾出现单次操作耗时5-7小时仍无法成功获取脑脊液的情况；而熟练操作者仅需5-10分钟即可完成。此外，该方法存在药物渗漏风险，可能引发神经根炎，但通过技术改进与护理优化，其发生率已得到有效控制。值得注意的是，腰椎穿刺给药的单次剂量可较Ommaya囊翻倍，且不良反应总体可控，未见严重精神症状病例。临床观察显示，即便针对昏迷的严重脑膜转移患者，通过腰椎穿刺鞘注，部分患者可在一周内恢复意识。这是因为脑脊液每日产生800-1000ml，是脑脊液总体积的近10倍；意味着脑脊液每天更新多次。

在鞘注药物选择方面，目前欧洲肿瘤学会指南推荐的药物多为传统药物，尚未纳入培美曲塞，且国内外均缺乏药物鞘注的明确适应症推荐。培美曲塞常用于腺癌治疗，我们中心也多采取此药。

此外，对于存在脑脊液重吸收障碍、反复出现高颅内压的脑膜转移患者，华山医院会采用脑室-腹腔（VP）分流术。该术式通过植入可自动调压的分流装置，解决脑脊液循环失衡问题，为后续药物治疗创造条件，有助于延长患者生存期。

问：针对ROS1融合的检测，IHC、FISH、NGS等多种方式患者如何选择？很多患者通常都是最先进行IHC检测，那么IHC的结果是否可以指导用药呢？如何安排这些检测手段以避免漏检？

张鼎教授：目前，ROS1融合的检测方法包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）及二代测序（NGS）等，但每种方法均存在局限性。其中，IHC的检测准确度和精确度有限，通常仅作为初步筛查手段。

从检测原理和效能来看，IHC与FISH、RT-PCR均无法全面检测ROS1融合位点差异，而这一差异与治疗效果直接相关。FISH虽能检测融合异常，但无法明确融合对象；RT-PCR仅能检测预先设定引物的已知融合类型。相比之下，NGS具有显著优势，不仅能检测常规ROS1位点，还能覆盖更多融合信息。值得注意的是，基于DNA的NGS曾是主流检测方式，但研究发现，单独使用DNA检测会导致20%-30%的ROS1融合漏检。因此，当前推荐采用RNA和DNA双重检测，可显著提升阳性检出率。

不过，即便RNA和DNA联合检测，仍存在局限性。临床发现，FISH对特定类型的ROS1融合突变具有独特检测能力，该类突变采用NGS检测时可能出现漏检。因此，若想最大程度提高检测准确性，建议采用RNA+DNA联合检测与FISH相结合的策略，通过多种方法互补，基本可实现ROS1融合突变的全面检测。

对于仅通过IHC检测出阳性的患者，虽可尝试用药，但因无法明确融合位点及共突变情况，难以精准预测治疗效果。由于不同融合位点、共突变状态均会显著影响治疗疗效，故单一IHC检测结果在指导用药时存在较大局限性。

问：目前的ROS1抑制剂发展到了几代？患者常听到一种叫法叫做“新一代”，而不是像EGFR那样叫做第二代、第三代，这是什么原因？

张鼎教授：ROS1突变相关研究及药物开发相对滞后，在肺癌驱动基因突变研究进程中，其研究热度与进展仅次于ALK突变。从药物可及性角度来看，ROS1抑制剂的应用时间较早，例如克唑替尼虽最初主要用于治疗ALK突变，但对ROS1突变同样有效。目前国内已有五种ROS1抑制剂应用于临床，不过与EGFR抑制剂不同，ROS1抑制剂尚未形成严格意义上的第一代、第二代、第三代划分，这主要源于其自身特性。

克唑替尼作为多靶点抑制剂，早期研发针对 ALK 突变，同时对ROS1突变也有治疗效果。由于ROS1突变发生率较低，克唑替尼获批时并未专门针对ROS1突变设立适应症，但临床实践证实其对该突变具有良好疗效。临床上曾有患者在外院初诊时未检测出ROS1突变，接受化疗及免疫联合治疗近2年后发生脑（膜）转移，转诊至我院后，通过脑脊液二代测序确诊为ROS1融合突变，使用克唑替尼治疗后病情稳定控制达2年，后线应用恩曲替尼及洛拉替尼均无效。

除克唑替尼外，后续出现的洛拉替尼（同样为双靶点ALK抑制剂，对ROS1突变非专一性）、恩曲替尼（专一性ROS1抑制剂）、国产药物安泰克替尼等，从结构分类上均属于同一大类。而瑞普替尼则是大环类抑制剂，与上述药物结构存在显著差异。现有临床数据显示，无论是针对初治患者、外周病灶，还是脑转移患者，瑞普替尼的治疗效果均显著优于非大环类抑制剂。但从现有数据对比来看，其优势已十分明显。

问：针对ROS1融合，如果再进行细分的话，根据融合的不同断点位置、伴侣基因（如CD74-ROS1、EZR-ROS1）还有再细分很多亚型，也包括TP53共突变等因素，这些因素是否会影响药物的选择?

张鼎教授：这些因素对药物选择存在影响。ROS1融合存在多种亚型，不同亚型在患者群体中的分布比例存在差异，且与治疗效果相关。其中，部分亚型较为常见，患者接受治疗后效果良好；但由于ROS1突变总体发生率较低，相关研究样本量有限，难以开展大规模、系统性研究，因此目前尚未形成全面、详细的亚型分类数据。

以ALK突变分型为例，其经典的V1型较为常见且治疗效果较好，而V3型患者的治疗效果往往较差。ROS1突变与之类似，不同亚型对药物治疗的响应存在显著差异。

此外，ROS1融合伴随的共突变情况，如TP53共突变，同样会影响药物治疗效果。目前，由于研究数据积累不足，对ROS1融合各亚型及共突变的深入研究仍需较长时间的探索与数据沉淀，以实现更精准的分类和更优化的治疗策略制定。

问：对于一个初治ROS1融合患者，在一线治疗时，应该如何选择药物？是应选择传统的一代药物再序贯新一代药物的治疗策略？还是在一线直接使用新一代药物，这两种方案哪种方案患者更能获益？

张鼎教授：目前对于初治ROS1融合患者的一线治疗药物选择，需结合研究数据与临床经验综合考量。从现有研究数据来看，不同药物在疾病控制时间上存在差异：克唑替尼作为常用药物，中位疾病控制时间约两年；恩曲替尼的中位疾病控制时间接近三年；洛拉替尼并非专一性ROS1抑制剂，特异性相对不足；国产药物安泰克替尼上市时间较短，其长期疗效仍需进一步观察。目前表现最为突出的是瑞普替尼，其中位无进展生存期（PFS）可达35个月左右，是现有数据中表现最佳的药物。

在治疗策略的选择上，若采用“先用一代药物再序贯新一代药物”的方案，临床实践显示，患者在序贯使用后续药物时，有效控制时间往往较短，部分患者甚至在一两个月后病情就难以控制。从累计中位总生存期（OS）来看，这种序贯用药方案的获益并不显著，即便将各阶段用药的控制时间相加，也仅能达到约30个月，仍不及瑞普替尼单药一线使用的35个月左右。

不过，药物选择还需考虑药物可及性、地区适用性及价格等现实因素。虽然从当前数据差异分析，若经济条件允许且药物可及，一线直接使用疗效最佳的药物（如瑞普替尼）具有一定优势，且后续联合化疗可能进一步延长患者的中位无进展生存期和总生存期，但目前尚缺乏严谨的头对头研究验证这一结论 。因此，仍需更多高质量研究为初治ROS1融合患者的一线治疗策略提供更可靠的依据。

问：基于ROS1抑制剂的高疗效，会有一部分ROS1融合的患者在应用ROS1抑制剂后，达到了CR，也就是完全缓解状态，这种情况下患者是否可以停药呢？或者说满足哪些条件，患者可以逐步停药，定期随访观察即可？

张鼎教授：关于ROS1融合患者达到完全缓解（CR）后能否停药的问题，目前由于缺乏严谨的研究数据支撑，尚无法给出确切推荐。这一问题在ALK突变患者治疗中同样存在争议，可为ROS1突变患者的情况提供一定参考。

从临床观察来看，部分ALK或ROS1突变患者在使用靶向药物后，短期内即可达到CR状态，通过PET-CT检查，连续3-5年都未发现体内存在病灶。但即便如此，贸然停药仍存在风险。例如，有ALK突变患者在持续用药95个月后自行停药，仅两个月便出现脑部病灶进展。这表明，ROS1融合患者若过早停药，尤其是在未明确体内是否仍存在微小残留病灶的情况下，疾病很可能快速复发，且由于该突变类型易发生脑转移，停药后的病情进展可能更为凶险。

尽管有观点认为，为减轻经济负担，患者在达到CR后可尝试停药，但这一做法目前缺乏大数据统计支持，实际操作中存在较高风险。未来可尝试用MRD等检查协助停药；但同时增加了检测成本。目前，多数ROS1抑制剂已纳入医保，在经济条件允许的情况下，不建议患者随意停药。

此外，对于年轻的ROS1融合患者，在达到CR后，肺部原发灶是否适合手术切除，也是值得探讨的问题。虽然新辅助治疗可使肿瘤病灶缩小，但切除原发灶能否降低复发风险，目前尚无定论。临床上有患者在病情稳定控制两年后，考虑手术切除肺部病灶，但该做法是否合理，仍需通过严谨的临床试验，对比手术与非手术患者的复发时间、风险等指标，才能得出科学结论。

对于达到CR但肺部原发灶仍有残留病灶的患者，局部放疗可作为潜在的治疗选择，但手术切除目前缺乏充分依据，其有效性和安全性仍需进一步研究验证。

问：使用一代ROS1-TKI后，如果患者脑部出现了缓慢进展，应该如何应对？是采用放疗+原TKI即可，还是更换其他新一代ROS1-TKI？又或者是在更换新一代TKI的基础之上联合放疗手段？

张鼎教授：当患者使用一代ROS1-TKI后出现脑部缓慢进展，需根据脑部病灶类型及患者神经功能状态制定应对策略。

若为脑部寡转移病灶（数量少且直径3公分以下），且患者神经功能未出现异常，可优先选择立体定向放疗。在放疗设备中，伽马刀被学界视为治疗3公分以下单一病灶的金标准，具有疗效快、精准度高的优势，通常单次治疗即可完成；射波刀精度仅次于伽马刀；质子重离子虽疗效好不良反应更少，但治疗费用高昂（单疗程30-40万），多数晚期肿瘤患者难以承受。完成放疗后，若患者全身病灶控制良好，可继续使用原一代ROS1-TKI；若脑部病灶数量较多，可考虑WBRT（全脑放疗），或全身控制不佳，另外则建议更换新一代ROS1-TKI。

对于脑膜转移的情况，精细化神经功能管理至关重要。若在治疗过程中，患者出现神经功能异常加重，或脑转移症状经治疗后未缓解，应高度怀疑脑膜转移，并及时调整治疗方案。由于WBRT对脑膜转移平均有效时间仅1个月，效果有限，因此优先建议更换疗效更佳的新一代ROS1-TKI。若更换药物后仍无明显改善，需尽快采取鞘注等其他治疗手段。临床观察发现，若患者脑部症状持续超过2个月才调整方案，病情完全逆转的概率将大幅降低。

若脑部为多发病灶，则需采用全脑放疗联合新一代ROS1-TKI，或进一步联合其他治疗药物。总之，针对一代ROS1-TKI使用后脑部缓慢进展的情况，应依据病灶的耐药及进展类型，制定个性化的综合治疗方案。

问：近几年，ADC药物非常受到关注，在非小细胞肺癌和小细胞肺癌领域都带来了不错的疗效或研究数据。那么，针对ROS1融合，是否还有一些值得患者期待的治疗方案？

张鼎教授：ADC药物的发挥作用依赖于特定抗原。目前，在肺癌治疗领域，热门的ADC药物靶点主要包括HER2和Trop2。研究显示，约60%-70%的非小细胞肺癌患者存在Trop2抗原表达，且以Trop2为靶点的ADC药物已获批用于非小细胞肺癌治疗。在这部分患者中，必然包含一定比例的ROS1融合患者，因此，对于经靶向治疗后的ROS1融合患者而言，以Trop2为靶点的ADC药物不失为一种新的治疗选择。虽然目前该类药物尚未纳入医保，使用存在一定经济门槛，但仍具有临床应用价值。相比之下，以HER2为靶点的ADC药物，因HER2与ROS1同时阳性表达的概率较低，暂不作为ROS1融合患者的常规考量。

此外，从临床实践来看，ROS1融合患者采用化疗联合免疫、抗血管生成药物的传统治疗方案，疗效持续时间相对较短。而ADC药物凭借独特的作用机制，在部分ROS1融合患者的治疗中已展现出潜力，未来有望开发出更多针对ROS1融合相关靶点的ADC药物，为患者带来新的希望。

问：不同的ROS1抑制剂常会出现哪些不良反应？哪些发生率较高？新一代的TKI又有哪些常见不良反应，整体的安全性是否比一代TKI有明显提升？

张鼎教授：结合临床实践与研究数据，不同ROS1抑制剂的不良反应存在差异。克唑替尼作为一代ROS1抑制剂，应用逐渐减少，但其不良反应较多，且入脑能力差，难以满足 ROS1突变患者高脑转移概率的治疗需求。

在克唑替尼的不良反应中，部分较为特殊。临床中，有患者出现“橡皮腿”症状，腿部肿胀溃烂；还有患者用药后持续发热长达一年，辗转多家医院未能查明病因，停药后体温迅速恢复正常，同时伴有严重贫血。此外，研究显示，约58例患者因克唑替尼出现多囊肾脏囊肿，同时还存在肝毒性等其他不良反应。

新一代ROS1-TKI中，恩曲替尼的疗效非头对头研究显示不及瑞普替尼，需要设计更严谨的实验 。瑞普替尼入脑效果良好，但易引发神经系统症状。在用药过程中，鉴别神经系统症状来源是一大难点：若患者初治时无脑转移且无精神症状，停药后症状消失、用药后复发，则可明确为药物相关不良反应；然而，对于经多线治疗后出现脑转移及神经症状，再使用瑞普替尼的患者，很难区分症状是由脑转移病灶进展还是药物不良反应导致。

这表明，在使用新一代ROS1-TKI治疗后线患者时，需精准鉴别不良反应与疾病进展，否则可能影响治疗决策。目前来看，新一代TKI虽有独特不良反应，但因缺乏直接的头对头对比研究，其整体安全性是否显著优于一代TKI，仍需进一步验证。

结束语

在直播最后，张鼎教授总结道：肺癌诊疗技术如今日益成熟，基因检测、穿刺检查等手段愈发普及，药物可及性也显著提高。基于此，医患双方要认识到肺癌脑膜转移的诊断与精细化神经功能管理的重要性，这是保障患者高质量生存的关键。在肺癌治疗中，脑部往往最早出现耐药，原因在于多数药物入脑效率较低，常出现全身病情控制良好，但脑部症状频发的情况。

不仅基层医院，即便在许多顶级医院，肺癌脑膜转移的诊断仍是一大难题。患者、家属与医生应携手合作。患者需主动关注自身症状变化并及时反馈，家属应给予充分支持与细心照料，医生则需凭借专业知识与敏锐判断，共同实现肺癌脑膜转移的早期诊断。只有重视每一个诊疗细节，全方位做好神经功能管理，才能助力患者实现更长生存期与更高生活质量。

张鼎 教授

复旦大学附属华山医院

呼吸与危重症医学科副主任医师、医学博士

CSCO会员、国际肺癌联盟会员、上海医学会肺癌学组会员

2024年华夏医学科技三等奖（第四完成人）

2024年“医路书香”上海市医务职工读书系列活动之庆祝建国75周年原创诗歌征集大赛“优胜奖"

2023年复旦大学附属华山医院“十佳医主播”称号（第二名）

2023年华山医院院感先进个人

2020获聘：西藏昌都市医疗卫生援藏专家库特聘专家

2016-2017年度华山医院优秀共产党员

2016年度华山医院“援边援外特别贡献奖”

2015年美国胸科学科（ATS）青年医师旅行奖获得者

目前在华山医院多个院区均开设：专家和（或）特需门诊+MDT，为全国各地“肺癌-脑（软脑-脊髓）膜转移”患者提供全程一站式服务。