专家点评Adv Sci | 张令强/刘翠华团队合作揭示线性泛素化动态调控STING蛋白介导抗病毒免疫的全新机制

点评 | 蒋争凡 （北京大学）、高 大明 （中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）

免疫激活和抑制之间的稳态调控对于有效和适当的感染控制至关重要。在此过程中，免疫系统受到动态调节，以确保产生最佳的宿主保护性免疫，同时防止诱发过度的免疫病理损伤【1】。DNA病毒感染中暴露的DNA被cGAS识别后可催化cGAMP的产生，后者可结合并促进受体蛋白 STING 沿内质网—内质网高尔基体中间体（ERGIC）—高尔基体方向的转运，进而触发一系列下游事件，最终促进 I 型干扰素介导的抗病毒免疫反应【2-4】。STING的转位与活性调控往往与病毒感染的发生、发展及转归密切相关，因此对STING激活的精细和严格调控至关重要，但该过程中的动态调控机制尚未明确。

2025年6月19日，军事科学院军事医学研究院 张令强 研究员团队与中国科学院微生物研究所 刘翠华 研究员团队在 Advanced Science 上发表最新研究成果，题为： Spatiotemporal Regulation of STING Activity by Linear Ubiquitination Governs Antiviral Immunity 。研究团队发现，DNA病毒感染过程中， 线性泛素链组装复合物LUBAC和特异性去除线性泛素链的去泛素酶OTULIN动态协同调控STING的线性泛素化修饰。在感染早期，LUBAC促进STING的线性泛素化。该泛素化修饰通过招募外壳蛋白复合物II （COPII）复合物中的Sec24b，驱动STING从内质网运输到高尔基体。在感染的后期阶段，OTULIN被招募到TBK1磷酸化的STING并去除其线性泛素链，从而防止过度的抗DNA病毒免疫（图1）。

研究中，作者发现在DNA病毒感染初期，线性泛素链组装复合物各亚基（HOIP、HOIL1L和SHARPIN）显著上调，随后筛选到STING是线性泛素化修饰底物。进一步的研究揭示，STING的K338位线性泛素化修饰可以识别Sec24b的ZF结构域，招募COPII，促进STING从内质网转运到高尔基体，进而增强其在高尔基体中的聚集以及对下游激酶TBK1的招募，诱导I型干扰素的表达，促进抗病毒免疫反应。在病毒感染后期，磷酸化的STING又可以募集OTULIN去除STING上的线性泛素链，从而促进溶酶体介导的STING降解，限制抗病毒免疫应答过度激活。这在HOIP和OTULIN巨噬细胞条件性敲除小鼠中得到验证：与对照组相比，HOIP巨噬细胞条敲小鼠肺损伤更严重，体重损失更高，生存率更低；相反地，OTULIN巨噬细胞条敲小鼠相较于对照组小鼠，其肺损伤较轻，体重损失较少，存活率较高。以上结果提示，HOIP增强对DNA病毒的免疫应答，而OTULIN则抑制该反应，两者共同维持抗DNA病毒感染的免疫稳态。

综上，该研究揭示了一个线性泛素化修饰控制的时空调节机制，该机制可以动态调控STING的活化过程，并在驱动抗病毒免疫反应的同时维持机体的稳态平衡，该研究也提供了一种潜在的精准治疗感染性疾病的新靶点和新策略。

图1：抗病毒免疫中线性泛素化修饰对STING活性的时空调控

军事科学院—清华大学联合培养博士研究生、中国科学院微生物研究所的客座研究生 张勇 、军事科学院军事医学研究院的 付业胜 副研究员和 强丽华 助理研究员为本文共同第一作者，中国科学院微生物研究所的 刘翠华 研究员和军事科学院军事医学研究院的 张令强 研究员为本文共同通讯作者。

专家点评

蒋争凡（北京大学）

cGAS-STING信号通路作为先天性免疫系统的核心组成部分，在抗病毒感染和肿瘤免疫监视中发挥着举足轻重的作用。随着对天然免疫信号转导机制的深入研究，STING蛋白的调控网络已成为本领域最受关注的前沿方向之一。研究表明，STING从内质网到高尔基体的转运是激活下游抗病毒信号的关键步骤。因此，揭示调控STING动态转运的分子机制对理解免疫平衡稳态至关重要。近年来，线性泛素化在免疫调控中的功能逐渐受到关注，但其在STING抗病毒反应转运过程中的作用仍属空白。

张令强教授及合作团队创新性地发现并证实STING是线性泛素化的新生理底物，通过质谱分析精确定位K338为关键修饰位点。这一发现拓展了对STING蛋白翻译后修饰的认识，为理解其调控功能提供了新的维度。特别值得注意的是，该工作还发现STING线性泛素化修饰具有明确的时空特异性：在病毒感染早期，LUBAC复合体催化STING的线性泛素化，促进STING从内质网转运到高尔基体，进而增强抗病毒免疫反应；而在晚期，OTULIN被磷酸化的STING招募去除其线性泛素化修饰，限制抗病毒免疫应答过度激活。这种“LUBAC-OTULIN”双向动态调控机制完美实现了STING信号在时间和空间维度上的精确控制。在应用价值方面，研究团队证实HOIP抑制剂可以减弱抗病毒免疫应答，这些发现为开发靶向STING通路的免疫调节剂提供了重要线索。

总的说来，该项工作不仅首次系统揭示了线性泛素化在STING蛋白转运过程中的“分子开关”作用，还为治疗病毒感染和STING相关免疫疾病提供了新的理论基础和潜在靶点。

专家点评

高大明（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）

cGAS-STING信号通路是哺乳动物细胞防御机制的中心调控者，是天然免疫系统的重要组成部分。在病毒感染的情况下，该通路的活化会通过激活I型干扰素信号通路从而启动机体的抗病毒反应过程。在该通路的活化过程中， STING的亚细胞定位变化是一个重要的步骤，其结合cGAS 产生的信号分子cGAMP之后，从内质网转移到高尔基体，进而激活TBK1激酶，通过对IRF3等底物的磷酸化修饰启动干扰素等特定基因的表达。针对该通路的活化过程已有很多研究，然而STING转位是如何发生的，以及该信号通路如何终止，尚有很多细节没有得到揭示。军事医学研究院张令强研究员和中国科学院微生物所刘翠华研究员领导的研究团队发表的最新工作，揭示了线性泛素化修饰在cGAS-STING信号通路中的特殊调控作用。该研究通过一系列细胞生物学和分子生物学实验发现线性泛素链组装复合物通过LUBAC催化STING的线性泛素化修饰，来促进STING从内质网转移到高尔基体的转位并激活TBK1激酶。而在STING-TBK1通路激活后，STING被活化的TBK1所磷酸化，而磷酸化的STING招募去泛素酶OTULIN以去除STING的线性泛素链，进而促进STING从高尔基体的移除和随后的溶酶体通路降解，从而构成该通路自我终止的负反馈机制。有趣的是，该研究首次显示LUBAC和OTULIN对STING 的调控作用有鲜明的时间和空间特异性：在HSV-1感染细胞后的2-6小时内，LUBAC复合物的组分HOIP与STING 存在强烈相互作用；而在HSV-1感染细胞后的8小时后，HOIP与STING相互作用几乎完全消失，而在该时间点OTULIN与STING相互作用开始出现，并移除STING的线性泛素化修饰。研究团队进一步通过对巨噬细胞特异的HOIP（LUBAC复合物的关键亚基）和OTULIN敲除小鼠进行HSV-1感染，证明了线性泛素链的产生和去除两个生物学过程对于机体抗病毒免疫的相反作用。因此该研究不仅发现了线性泛素化修饰的又一重要生理功能，并揭示线性泛素化修饰可通过调控STING的转位-激活-抑制过程，参与机体天然免疫反应的节律式波动形成，还提示了干预线性泛素化修饰影响天然免疫反应的潜在关键时间节点。

http://doi.org/10.1002/advs.202417660

制版人： 十一

参考文献

1. Belkaid, Y. & Harrison, O.J. Homeostatic Immunity and the Microbiota.Immunity46, 562-576 (2017).

2. Ishikawa, H., Ma, Z. & Barber, G.N. STING regulates intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent innate immunity.Nature461, 788-792 (2009).

3. Sun, L., Wu, J., Du, F., Chen, X. & Chen, Z.J. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway.Science339, 786-791 (2013).

4. Zhang, X., Bai, X.C. & Chen, Z.J. Structures and Mechanisms in the cGAS-STING Innate Immunity Pathway.Immunity53, 43-53 (2020).

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