Cell Rep | 温振科团队揭示自身DNA驱动系统性红斑狼疮患者效应性T细胞分化异常的新机制

系统性红斑狼疮（ SLE ）是临床最常见的难治性自身免疫性疾病，主要累及青年女性，发病早且后期多合并其他自身免疫性疾病 ， 发病率逐年升高 ，成为临床重大健康难题。

T 细胞在 SLE 发病中发挥核心作用 ， 其主要通过分化为不同的 T 细胞亚群发挥致病作用 。然而， SLE 患者效应性 T 细胞的 命运决定 基础尚不明确。 自身 DNA 作为 SLE 疾病 重要启动原 ，其在 T 细胞中的识别基础及作用机制亦鲜有深入研究 。

近日，苏州大学生物医学研究院温振科教授团队在Cell Reports在线发表题ENPP1 governs the metabolic regulation of effectorT cells in autoimmunity by detecting cytosolicmitochondrial DNA的研究论文，揭示了SLE患者T细胞中线粒体DNA（ mtDNA ）经ENPP1识别并通过调控代谢重组驱动效应性T细胞分化的新机制。

研究发现， SLE 患者 CD4 ⁺ T 细胞呈现出自发性分化异常，表现为促炎性 Th1 、 Th17 与 Tfh 细胞比例显著升高，而免疫抑制性 Treg 细胞比例明显下降 。 同时， SLE 患者 T 细胞胞质线粒体 DNA （ mtDNA ）异常积累， 该 高氧化的胞浆 mtDNA 是 驱动效应 性 T 细胞异常分化 的关键要素 。

进一步 研究 发现，经典核酸感受器如 cGAS-STING 、 TLR7/9 、 NLRP3 等在自身 mtDNA 驱动效应性 T 细胞分化中并不发挥 重要 作用。 随后，通过 RNA-seq 分析筛选出 SLE 患者 T 细胞 中 可能的 DNA 感受器 ENPP1 蛋白 。 ENPP1 此前主要被认为是 跨膜蛋白 和 嘌呤能信号转导的关键调节因子，可水解 ATP 生成无机焦磷酸盐，并催化 2’3’-cGAMP 降解。 该研究 通过分离细胞组分、免疫荧光、 表面等离子共振（ SPR ） 等 实验 ，创新性 发现 ENPP1 可定位于 T 细胞胞质和细胞核，并以其 PDE 结构域识别 mtDNA ，从而发挥 DNA 感受器功能 。 SLE 患者 T 细胞中 ENPP1 高表达，结合 mtDNA 后 调控 效应 性 T 细胞的分化。

CD4 + T 细胞的分化与功能受细胞代谢的严格调控， AMPK 和 mTOR 是细胞代谢关键调控激酶 。 该研究表明 ENPP1 识别 mtDNA 后，通过调控 GLUT1 的转录，促进 SLE 患者 T 细胞糖酵解 水平 ，进而 降低脂质积累 并 抑制 AMPK β 亚基 的 N- 豆蔻酰化修饰 以及 AMPK 在溶酶体的定位， 最终 导致 AMPK 失活 、 mTOR 持续激活 和效应性 T 细胞分化 。

研究人员在人源化疾病模型中探究了 上述 关键分子 的转化价值，靶向敲除 ENPP1 、激活 AMPK 、抑制 mTOR 或 抑制糖酵解，均显著降低 了 人源化模型 小鼠血清中 人源 IgG anti-dsDNA 水平 、减少 肾脏中 人源 免疫细胞浸润， 并有效 减缓 了 SLE 疾病进程，为 SLE 疾病治疗提供了 潜在 的 关键靶点 。

该工作基于临床患者队列，原创性 发现 自身 mt D NA 在 S LE 患者 T 细胞中的识别新分子 ，揭示 E NPP1 蛋白 的全新作用 机制 ，并利用人源化疾病模型证实研究成果的潜在转化价值。该工作不仅提出 S LE 疾病发生新机制和靶向干预新策略，更提示 D NA 核酸抗原在真实世界—临床患者中的识别分子不同于已知的经典信号，对推动 核酸抗原适应性免疫有重要 学术意义 。

苏州大学生物医学研究院博士生冀慧雁、硕士生蒋晚晚和兰州大学第二医院风湿科张娟 博士 为共同第一作者， 苏州大学生物医学研究院 温振科教授为 独立 通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115851

温振科教授是苏州大学生物医学研究院执行院长、江苏省高校感染与免疫重点实验室主任。 团队 一直聚焦核酸抗原 — 自身 DNA 开展适应性免疫研究，近 5 年来在 Cell Metab 、 Cell Rep 、 Arthritis Rheumatol 、 EMBO Rep 、 JCI Insight 等发表 系列通讯作者 论文 ，欢迎有医学和生物学背景的青年人才加盟！

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。