上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
乳腺癌仍是全世界范围内女性中最常见的恶性肿瘤。早期乳腺癌通常可以治愈，但远端转移的出现显著降低了 5 年生存率。尽管系统性治疗手段有所进步，提高了生存率，但这些疗法在控制远端转移进展方面的效果仍不尽人意。
乳腺癌最常见的转移部位是骨骼、肺、肝和脑。尤其令人担忧的是脑转移瘤（BM），它是导致死亡的主要原因。大约 15%-24% 的转移性乳腺癌患者会出现脑转移，由于有效治疗手段匮乏，这严重损害了患者的生活质量及预后。因此，迫切需要阐明乳腺癌脑转移（BCBM）的细胞和分子机制，以开发更有效的预防措施和治疗策略。
2025 年 6 月 18 日，陆军军医大学西南医院卞修武院士 、平轶芳教授团队在 Science 子刊Science Advances上发表了题为：FAM50A drives breast cancer brain metastasis throughinteraction with C9ORF78 to enhance ʟ-asparagine production 的研究论文。
该研究揭示了FAM50A在乳腺癌脑转移中的关键调控作用，FAM50A 通过与 C9ORF78 相互作用，显著上调天冬酰胺合成酶（ ASNS ） 表达， 进而促进肿瘤细胞内天冬酰胺积累。靶向 FAM50A-C9ORF78-ASNS 信号通路可显著减缓小鼠的乳腺癌脑转移进展，延长荷瘤鼠生存期。
该研究进一步发现，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的ʟ-天冬酰胺酶（ʟ-ASNase）可有效降低天冬酰胺水平 ，显著抑制乳腺癌脑转移的发生。
最新的一些新研究显示，某些营养物质可能会促进癌症转移。例如，由天冬酰胺合成酶（ASNS）合成的天冬酰胺，被证明在乳腺癌的转移进展中发挥着关键作用，因为它能促进上皮-间充质转化（EMT）。在乳腺癌小鼠模型中，天冬酰胺合成酶通过上皮-间充质转化重编程促进了肺转移，这突显了天冬酰胺的可用性在乳腺癌肺转移中的重要性。
在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，低水平的天冬酰胺合成酶（ASNS）表达使癌细胞易受天冬酰胺耗竭的影响。因此，天冬酰胺抑制剂 ʟ-天冬酰胺酶（ʟ-ASNase）已获临床批准用于 ALL 的治疗。
然而，ASNS 在乳腺癌脑转移（BCBM）中的具体作用、其上游调控机制以及潜在的治疗意义仍不清楚。在这项最新研究中，研究团队旨在通过研究 ASNS 在 BCBM 中的作用和调控机制来填补这一空白。
该研究发现，FAM50A基因通过上调天冬酰胺合成酶（ASNS）并促进天冬酰胺的生物合成，显著调节乳腺癌脑转移潜能。该研究进一步证明，FAM50A 与 C9ORF78 在 S121 位点形成复合物，从而增强 ASNS 转录。这种相互作用加快了 ASNS 介导的天冬酰胺合成速率，这对于促进脑转移级联反应至关重要。
从治疗角度来看，在基因层面抑制 FAM50A 或使用药物抑制天冬酰胺合成，均能有效对抗乳腺癌脑转移。用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的ʟ-天冬酰胺酶（ʟ-ASNase）可有效降低天冬酰胺水平 ，显著抑制乳腺癌脑转移的发生，其与常规化疗药物顺铂联用时，可产生协调效应，显著延缓乳腺癌脑转移进展，并显著提高荷瘤鼠的无脑转移生存率。
总的来说，该研究首次系统阐明了FAM50A-C9ORF78-ASNS信号通路在乳腺癌脑转移中的关键调控作用，为开发靶向治疗策略提供了新思路，而 ʟ-天冬酰胺酶的老药新用策略则有望转化为临床治疗方案，为改善乳腺癌脑转移患者的预后带来新希望。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3075
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