Nat Neurosci | 热休克蛋白HSP作为信号分子介导神经与胶质细胞在衰老过程中的交流通讯

衰老 是神经退行性疾病的重要风险因子【1】。 随着全球老龄化人群不断增加 ，衰老相关的神经退行性疾病已成为威胁老年人的重要公共健康问题。在过去几十年，相关研究主要集中于神经细胞的衰老及其退行性病变。 然而，神经系统不仅由神经元构成， 甚至 超过一半的细胞是胶质细胞 。 大量研究表明，神经元与胶质细胞之间的相互作用在大脑发育和正常功能维持中起着关键作用 。然而，神经细胞与胶质细胞的交流通讯在神经系统衰老过程中的具体机制和功能仍然不清楚。

2025年6月18 日 ， 杜克大学医学中心 ，分子遗传与微生物系DongYan教授研究团队在NatureNeuroscience在线发表了题为Heat Shock Proteins Function as Signaling Molecules to Mediate Neuron-Glia Communication in C. elegans During Aging的研究论文。该研究利用简单的模式生物（ C . elegans ），在活体内尝试探索了这一复杂衰老生物学问题。吴杰宇博士为该研究论文的第一作者。

研究人员利用秀丽线虫的化感器官（Amphi d sensory organ ）作为模型，来研究衰老过程中神经细胞和胶质细胞的交流通讯。并通过趋化实验以及钙成像，测定并评估化感器官中不同类型的神经元在衰老过程中功能。研究结果发现，在衰老动物的化感器官中有两类神经元其功能呈现负相关。 采用遗传学操作工具生长素诱导降解系统（ Auxin-Inducible Degradation system ），通过特异性启动子在体内实现细胞特异性降解衰老信号通路中关键因子，精确操控了特定神经元的衰老进程，验证了衰老过程中这 两类神经元功能负相关性 。 进一步的研究表明，这种功能负相关性依赖于与这两种神经元直接接触的胶质细胞。

为探究在衰老过程中，一种神经元如何通过胶质细胞影响另一种神经元的功能。研究人员利用该团队前期建立的一种可以在活体内捕获细胞特异性蛋白质组的方法【2】，捕获了在特定神经元衰老组和对照组条件下，该特定神经元附近的胶质细胞蛋白质组，并比较了其差异。发现特定神经元衰老激活了胶质细胞内IRE1-XBP1信号通路，且胶质细胞内IRE1-XBP1信号通路激活能够延缓另一种神经元衰老相关的功能衰退。

进一步深入的研究发现，衰老神经元通过细胞外囊泡将蛋白货物热休克蛋白（ hsp-4/HSP70 ） 传递到胶质细胞，这些神经细胞来源的 hsp-4/HSP70 作为信号 分子激活了胶质细胞内 IRE1-XBP1 信号通路。为探究胶质细胞内 IRE1-XBP1 激活如何保护其他神经元衰老，研究人员对胶质细胞蛋白质组中能够响应特定神经元衰老而上调的基因进行 反向遗传学 筛选。结果表明， IRE1-XBP1 的激活能够 转录调控软骨素合成酶（ chondroitin synthase ），促进胶质细胞内软骨素合成分泌，并保护其他神经元在衰老过程中的功能衰退。

该研究提供了首次体内实例证明通过细胞外囊泡介导的蛋白质传递参与了神经元和胶质细胞的互作，并调控大脑衰老。 目前已知的神经细胞与胶质细胞的相互作用主要是通过胞外信号作用于膜受体，转运体，离子通道以及离子泵来实现。 该研究提供了一种新的神经细胞与胶质细胞的互作模式 ：胶质细胞通过摄取神经元释放的细胞外囊泡，感知并响应神经元衰老。通常，热休克蛋白被视为一种分子伴侣，主要负责错误折叠或未折叠蛋白的正常折叠和成熟。然而， 本研究发现神经细胞来源的热休克蛋白hsp-4/HSP70可以作为信号分子，被包装到细胞外囊泡，在衰老过程中介导神经元和胶质细胞的相互交流。 此外，研究还发现软骨素可以作为UPR ER 的下游产物保护神经元衰老过程中的功能衰退。综上， 这一研究丰富，并推进了人们对大脑衰老分子机制的理解，并为神经细胞与胶质细胞的交流通讯研究提供了一种新的互作模式。

https://www.nature.com/articles/s41593-025-01989-0

制版人： 十一

参考文献

1. Hou, Y. et al. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease. Nature reviews. Neurology 15, 565-581 (2019).

2. Wu, J. et al. GABA signaling triggered by TMC-1/Tmc delays neuronal aging by inhibiting the PKC pathway in C. elegans. Sci Adv 8, eadc9236 (2022).

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