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对潜在有害刺激产生受控、协调且限时的回避反应，是生存所必需的基本能力。这一过程由伤害感受系统调控，通过初级伤害感受神经元探测并编码损伤性刺激。在炎症或神经损伤等病理状态下，初级传入神经元过度兴奋，导致背角神经网络活动增强，投射神经元激活增加从而增强中枢伤害感受输出，引发疼痛感知增强。
基于此，2025年6月20日，以色列希伯来大学神经生物学系Alexander M. Binshtok研究团队在Science Advances杂志发表了“Opposite regulation of medullary pain–related projection neuron excitability in acute and chronic pain”揭示了急性与慢性疼痛中介导疼痛的相关投射神经元兴奋性的相反调节。
作者发现，在急性炎症性疼痛高峰期将伤害性信息传递至臂旁核的延髓浅层背角投射神经元会降低其内在兴奋性，从而减少动作电位的发放。当疼痛消退后，这些神经元的兴奋性恢复到基线水平。通过电生理学和计算建模方法，发现在急性疼痛条件下，钾离子A型电流（IA）的增加是导致延髓背角投射神经元兴奋性下降的原因。而在慢性疼痛条件下，并未观察到变化，此时延髓背角的投射神经元表现出增强的内在兴奋性和放电活动。作者的研究结果揭示了在急性与慢性疼痛状态下，延髓背角投射神经元兴奋性的差异性调节机制，提示存在一种调控机制：在急性疼痛条件下，该机制可调节脊髓背角的输出；而如果这一机制缺失，则可能导致疼痛的慢性化。
图一 靶向延髓背角投射神经元
作者研究了在急性与病理性慢性疼痛条件下，延髓背角投射神经元的内在兴奋性特性是否发生变化以及如何变化。通过向小鼠的外侧臂旁核注射病毒来标记延髓背角投射神经元并对位于延髓背角浅层的标记投射神经元进行了靶向膜片钳记录。这些神经元中的大多数表现出延迟放电的特征。投射至臂旁核的背角神经元普遍被认为负责传递伤害性感觉信息。为了验证三叉神经-臂旁核通路中的延髓背角浅层神经元是否也处理伤害性信息，检测了它们对光遗传激活表达TRPV1的伤害性传入纤维的反应。这些小鼠在接受施加于剃毛头皮的增强强度蓝光刺激后，表现出伤害性行为反应。接下来，作者在 TRPV1Cre 小鼠的三叉神经节中注射 AAV1-EF1a-FLEX-hChR2-EYFP，并在其臂旁核中注射 AAVretrograde-CaMKII-tdTomato。在这些小鼠的延髓背角脑片中激活 TRPV1 表达的传入纤维后，几乎所有被识别的延髓背角投射神经元都出现了兴奋性突触反应。在大约 80% 的延髓背角投射神经元中，兴奋性反应之后紧接着是抑制性反应，而在 16% 的投射神经元中，伤害性初级传入纤维的激活只引发了兴奋性反应。这些数据表明，延髓背角的投射神经元参与了伤害性信息的处理。
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图二 紫外线角膜炎导致急性持续性疼痛和痛觉过敏
作者随后研究了在急性与慢性疼痛条件下延髓背角投射神经元（PNs）的兴奋性特性如何变化。采用紫外线（UV）引起的角膜光损伤模型来诱导急性疼痛。在紫外线照射后，动物表现出持续性疼痛的表现（眼睛闭合比例下降），这种现象大约在照射后32小时开始出现，在第2天达到高峰，并在第4天逐渐消退。此外，紫外线照射还引发了痛觉过敏，表现为辣椒素刺激后擦拭眼睛的次数增加，这一反应也在第2天达到峰值，并在第4天恢复。在紫外线照射后第2天对眼部施用辣椒素，也导致三叉神经节中表达c-Fos的神经元数量增加，这表明紫外线引起的角膜损伤增强了初级感觉神经元的激活。接下来，作者研究了紫外线角膜炎如何影响延髓背角浅层投射神经元的活动。在紫外线诱导角膜炎后第2天，检测了表达c-Fos的延髓背角投射神经元数量的变化。结果表明，在未施加伤害性刺激的情况下，急性疼痛状态下被激活的延髓背角投射神经元数量显著高于对照组。当在炎症眼角膜上施用辣椒素时，也观察到延髓背角投射神经元激活数量的增加。这些结果表明，在急性疼痛条件下，更多的延髓背角投射神经元被激活，提示该区域的输出信号有所增强。
图三 延髓背角投射神经元在急性疼痛期间降低其兴奋性
接下来，作者分析了在急性疼痛条件下延髓背角投射神经元的兴奋性特性。在紫外线照射后第2天（此时急性疼痛和痛觉过敏达到高峰），单个延髓背角投射神经元表现出内在兴奋性的降低。这些神经元的动作电位发放减少，发放增益下降（即对输入变化的敏感性降低，通过频率-电流曲线的斜率来衡量）并且瞬时发放频率也有所降低。在急性疼痛条件下，延髓背角投射神经元的动作电位发放规律性变差，表现为尖峰发放规律性指数升高，但动作电位间隔的变异系数或适应比值未发生显著变化。此外，在急性疼痛条件下，延髓背角投射神经元产生第一个动作电位的潜伏期明显延长。这一潜伏期的增加伴随着输入阻抗的下降，以及动作电位半宽时间的轻微增加。然而，其他兴奋性相关参数，如动作电位幅度、阈值、超极化后电位、最大上升速率、静息膜电位或膜电容等，并未观察到显著变化。综上所述，在急性疼痛条件下，单个延髓背角投射神经元的内在兴奋性会下降。
图四 延髓背角投射神经元在慢性神经病理性疼痛条件下增强其兴奋性
接下来，作者研究了在慢性疼痛模型中延髓背角投射神经元的内在兴奋性变化。该模型是在对三叉神经眶下支远端进行慢性压迫后2至4周建立的（慢性压迫损伤模型，CCI-dION）。在这个时间点上，小鼠表现出明显的持续性疼痛，以及机械性异常痛觉（触诱发痛）。与急性疼痛状态不同，在CCI-dION小鼠中，延髓背角投射神经元的动作电位发放频率和增益显著增加。这些神经元还表现出瞬时发放频率升高，并且放电更为规律，表现为尖峰发放规律性指数下降而动作电位间隔的变异性和适应比值没有明显变化。此外，这些神经元产生第一个动作电位的潜伏期缩短，膜输入阻抗增加，动作电位半宽时间减少。其他兴奋性相关参数未见显著变化。慢性疼痛条件下延髓背角投射神经元的兴奋性变化，虽然涉及与急性疼痛相同的参数，但方向相反。作者的结果表明，在慢性疼痛条件下，延髓背角投射神经元并未表现出在急性疼痛中观察到的兴奋性降低。然而，在急性疼痛条件下，在组织损伤后第2天（即疼痛高峰期）检测了神经元的兴奋性特性；而在慢性疼痛条件下，在疼痛敏感性达到平台期（损伤后2至4周）进行测量。为了比较在对应于急性疼痛模型的时间点上，慢性疼痛状态下延髓背角投射神经元兴奋性的变化，在CCI-dION手术后第2天也进行了检测。此时，CCI-dION小鼠已经出现机械性异常痛觉，但尚未表现出自发性疼痛。不过，这种异常痛觉与假手术组相似，提示在第2天的反应可能部分来源于手术造成的组织损伤。与急性疼痛不同的是，在CCI-dION后第2天，延髓背角投射神经元并未表现出兴奋性的下降，其兴奋性参数与假手术组相似。这些结果表明，无论是在慢性疼痛的早期还是晚期阶段，延髓背角投射神经元都没有出现兴奋性降低的现象。作者的研究显示，延髓背角投射神经元的内在兴奋性在急性与慢性疼痛条件下受到相反的调控，这表明在不同的疼痛状态下，这些神经元的兴奋性特征存在差异化的调节机制。
总结
作者的研究揭示了一种调控机制：在急性疼痛条件下，延髓背角投射神经元通过IA介导的方式降低了其内在兴奋性，从而减少了动作电位的发放。这一过程仅发生在急性疼痛状态下，可能会降低延髓背角投射神经元对其输入信号的反应性，从而抑制上游可塑性变化的发生。这种由IA介导的对延髓背角投射神经元兴奋性的调节机制如果缺失，可能是导致从急性疼痛向病理性慢性疼痛转变的机制之一。
文章来源
10.1126/sciadv.adr3467
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