Cell Rep｜柏林团队揭示真菌药物靶点质膜质子ATP酶的协同作用机制

真菌感染相关疾病是严重危害人类健康的隐患之一 ， 在全世界范围内每年感染约 3 亿人，导致约 160 万人死亡。 由于目前临床可用的抗真菌药物十分有限以及不断出现的耐药菌， 真菌感染相关疾病近年来发病率与死亡率逐步增高 ， 开发新型抗真菌药物的需求极为迫切。

质膜 质子 ATP 酶 （ Pma1 ） 是真菌细胞膜上丰度最高的蛋白，也是最主要的 ATP 消耗者，对真菌细胞至关重要。 Pma1 属于 P3A 型 ATPase ，在 低 pH 条件下 利用 ATP 水解 磷酸化 提供能量来驱动 H+ 从胞内向胞外主动运输 ， 从而 保持胞质 p H 稳定 ， 并维持 细胞膜 电势， 为营养物质跨膜运输提供能量 。 质膜 H+-ATPase 不存在于哺乳动物细胞， 是 热门的 广谱抗 真 菌药物研发靶点。与 其他 P 型 ATP 酶不同 ， Pma1 以六聚体形式存在 ， 但 其六聚体功能意义 尚不清楚 。

近日，北京大学基础医学院 生物物理学系柏林研究员团队在Cell Reports杂志在线发表了题 为Assembly and cooperative mechanism of thehexamericfungal plasma membrane H+-ATPase的研究论文。该研究系统解析了真菌质子泵Pma1六聚体协同运作的分子机制，为靶向Pma1开发广谱抗真菌药物提供了新策略。

本 研究 首先基于 Pma1 六聚体与单体的酶活动力学分析发现 Pma1 六聚体活性具有协同效应，提示其可以更高效转运 质子（图1）。 随后，研究者利用 冷冻电镜 技术发现 Pma1 的 N 末端区域（ NTE ） 通过一段带负电的短螺旋结构与相邻亚基正电荷密集的结合口袋形成稳定互作 ， 这种 “ 域交换 ” 连接将 六聚体 相邻亚基的构象运动联 为一体 ，从而形成协同 效应 。 本 研究 还发现 在功能实验中删除 NTE 或者 扰乱其与 相邻亚基 结合界面的关键位点，均会导致 Pma1 活性下降或完全丧失，无法维持细胞的正常生长，进一步证实了 NTE 在 协同作用和细胞功能中 的关键作用。

该项研究首次提出 了 Pma1 以协同方式运作的分子模型，指出 “ 域交换 ”NTE 在调控质子泵活性中的 重要 作用，为解析真菌质子泵的能量转换机制提供了重要线索，并为抗真菌药物筛选与优化 提供了新的位点和结构 基础（图2）。

图2：Pma1六聚体协同作用模型

北京大学基础医学院 生物物理学系 柏林研究员为本研究论文的 独立 通讯作者。北京大学基础医学院博士研究生游子龙为论文的第一作者。 本研究还得到了 北京 大学 基础医学院 生物物理学系云彩红 教授的支持和帮助。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00524-8

制版人：十一

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