碳化硅反应器氟气连续流生成2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸盐

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研究背景：

氟原子的存在对有机化合物的物理、化学及生物学性质具有显著影响。通常，通过引入氟原子可以提高化合物的生物利用度、药物的脂溶性或代谢稳定性。因此，有机氟化合物不仅在医药领域受到越来越多的关注，还在农化和材料工业中占据重要地位。

选择性氟化一直是有机化学领域的一项关键难题：

• 用于大规模生产的亲电氟化试剂中，氟气（F₂）因其直接、原子经济性高、成本效益好以及环保特点而备受青睐。

• 然而，直接氟化通常存在选择性差、总体产率中等、对多种官能团不耐受以及对反应条件高度敏感等问题。

• 此外，由于氟气具有极高的反应活性和毒性，对非专业人员而言存在显著安全风险，其操作需借助专门的技术及设备。

采用连续流技术会带来哪些优势：

• 氟气的操作安全性显著提高

• 使得这类工艺尤其适用于生产规模的放大

• 连续流技术还能够提升反应效率和生产率

奥地利格拉茨大学连续流合成与加工中心（CCFLOW）、制药工程研究中心有限公司（RCPE）以及C. Oliver Kappe教授的研究团队报道了2,6-二氯-1-氟吡啶四氟硼酸盐（2）原位生成的相关机理。该试剂通过2,6-二氯吡啶与10%氟气/氮气混合气反应制备，并在连续流体系中与烯胺3作为模型化合物进行串联下游亲电氟化反应。

图1 2,6-二氯-N-氟吡啶 2的原位生成及其与烯胺3的后续反应序列

通过采用聚合物管反应器装置进行优化，该串联反应最终成功在实验室规模的碳化硅（SiC）流动反应器平台上进行。该平台不仅高度适合处理腐蚀性化学反应，还具备良好的扩展性，可支持向生产规模的放大应用。

工艺过程研究

01

2,6-二氯-N-氟吡啶的连续流合成

首先，通过混合2,6-二氯吡啶(DCP)和BF₃·MeCN在批次中形成BF₃络合物，然再将该混合物与10% F₂/N₂在连续流条件下反应，生成2,6-二氯-N-氟吡啶(2)。针对氟化步骤，研究团队对反应温度、停留时间以及BF₃和F₂的当量进行了优化（表1）。

表1 2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸盐（diClNFPy 2）的合成方法

研究初期选用了标准PFA线圈进行优化，其优势在于通过调整流速可轻松改变停留时间，从而调控液相（DCP-BF₃络合物）的混合状态。

• 利用紫外-可见光分析对连续流中2的原位生成进行了初步研究。结果表明，过量BF₃有利于反应，同时减少了F₂的当量需求，因为流动体系中不存在气相空间问题。

• 氟化反应通常在低浓度条件下进行，并通过设置气液分离器去除过量的氮气（N₂）。作者采用了一种简单的重力分离装置，由玻璃容器和带有三根管路连接的瓶盖组成。

• 在初始条件下，通过19F台式核磁共振光谱仪（31.4 ppm处的N-F信号）测定，N₂的产率为46%。当F₂当量增加至1.5（33.6 mL/min）时，产率提升至69%，但进一步增加至2当量后对反应的影响不显著（条目2与条目3）。

• 使用2当量BF₃（53%）或将温度调低至−20 °C（60%）均未改善结果。

• 意外地发现，反应在20 °C条件下可获得最佳产率（73%，条目6），尽管在较高温度下通常会发生分解。

02

与烯胺3的下游反应

作者选择脱氧苯乙酮衍生的烯胺 3作为模型底物，用于 与原位生成的2,6-二氯-N-氟吡啶 2进行下游氟化反应。

图2 连续流条件下烯胺3的氟化，使用商业化试剂2

在探索串联N-F生成和烯胺氟化过程之前，研究团队首先测试了商业化试剂2在连续流条件下对烯胺3的氟化反应。结果显示：

• 反应效率提升：在室温条件下，烯胺3与2在PFA盘管反应器中反应，与釜式工艺相比，连续流工艺可将反应时间从1小时缩短至仅2分钟，同时获得类似的结果：烯胺3的转化率达到93%，单氟化产物4的选择性为97%。

• 串联反应设计：通过简单连接一个PFA线圈作为停留时间模块至原位生成的2的出口管，研究团队实现了烯胺3的氟化与N-F生成的串联反应。下游氟化反应在与生成2相同的温度条件下进行。

03

在碳化硅（SiC）流动反应器平台上的转化

基于盘管反应器装置获得的实验结果，研究团队将反应条件直接转移至商业化SiC模块反应器中。

表2 使用SiC模块式反应器进行串联N-F生成/烯胺氟化反应

研究团队利用了每个模块板上的两个独立反应通道：一侧用于预先生成N-F试剂（2），出口流经过气液分离器后，液态N-F流进入同一模块板内的第二通道进行下游氟化反应。

• 初始优化条件：生成2的反应器体积为0.96 mL，烯胺氟化反应体积为2.76 mL。通过采用与螺旋反应器装置相同的流速（络合物1为1 mL/min，10% F₂/N₂为33.6 mL/min），N-F试剂（2）在约1分钟内生成（反应器通道内停留时间tₛₑₛ：1.7秒），烯胺3的氟化反应在1.4分钟内完成（表2，条目1）。

• 反应结果：烯胺3的转化率为86%，产物4的产率为58%，选择性为72%（254 nm下HPLC测定）。然而，氯代副产物6也被检测到，量值与盘管反应器结果相近。

• 反应时长：在相同条件下（条目5对比条目1），氟化步骤的反应时间缩短至仅4.7秒，使整个反应序列的总停留时间减少至6.5秒，而使用气液分离器时需2.5分钟。

• 最优条件：最佳产率为64%（条目7），在总停留时间14.5秒条件下获得。为此增加了一个额外的停留时间模块。在该条件下进行的45分钟放大实验，经提取后获得75%（352mg）的分离产物，其中包含59%的氟化酮4、25%的氯化酮6和16%的水解烯胺3。

总结与展望

本文报道了利用2,6-二氯吡啶与10% F₂/N₂在连续流条件下生成N-F试剂2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸盐的研究，以及其与烯胺的串联下游亲电氟化反应。

• 两步连续化：该两步法在模块化实验室规模的碳化硅连续流反应器中进行，该反应器能够安全处理腐蚀性氟气并实现精确的温度控制。

• 高效反应速率：两种反应序列在−10 °C的连续流条件下均表现出极快的反应速度，N-F生成步骤可在7.9秒内完成，烯胺的氟化仅需6.6秒。

参考文献：

Journal of Flow Chemistry (2023) 13:427–434

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