进化塑造的内源分子-细胞网络的稳健内在状态

Cancer as robust intrinsic state of endogenous molecular-cellular network shaped by evolution

癌症是进化形成的内源性分子-细胞网络的强大内在状态

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17766049/

摘要

假设存在一个内源性的分子-细胞网络，它负责正常和异常的功能。
这个内源性网络构成了一个非线性随机动力系统，在其功能景观中具有多个稳定的吸引子。这种网络可以以类似于神经网络的方式决定正常或异常的稳健状态。
在此背景下，癌症被假定为该网络的一种稳健的内在状态。

这一假说意味着，基于现有的实验数据，可以构建一个非线性随机数学癌症模型，并且其定量预测可以直接进行实验验证。在这样的模型中，癌症的发生与发展可以被视为在不同吸引子之间的随机跃迁。因此，它进一步表明癌症的发展并不是随意的。在本假说的框架下，还讨论了关于癌症的一些其他重要问题，如遗传与表观遗传、双刃效应、癌细胞休眠等。因此，也提出了一套不同的癌症预防、治疗与护理策略。

引言

癌症作为一个谜团，自人类有记忆以来就一直存在。它在我们早期的书面历史中就有记录 [1]。早在1806年，《爱丁堡内外科杂志》（Edinburgh Medical and Surgical Journal）的一期中就已经提出了13个富有洞察力、且出人意料地具有现代视角的关于癌症的问题 [2]。从那时起，癌症研究取得了巨大进展，特别是在过去40年间对其分子、细胞和流行病学联系的阐明方面。分子与细胞知识呈指数级增长，这一点可以从两部经典的癌症专著中得到恰当体现：一部是大约1970年出版的两卷本 [3]，另一部是信息丰富且内容更新于2006年的专著 [4]。如今，我们可以自信地探讨癌症的许多方面。然而，当初提出的那13个问题的核心部分仍然悬而未决。为了推动对癌症的综合理解，最近有人以二元对立的形式提出了7个问题 [5]，清楚地总结了当前的研究现状。

尽管癌症的历史漫长而复杂，但在我们看来，现在已经到了正面应对这一疾病的时代。在下文中，我们提出一个基于内源性分子与细胞网络 存在的假说。这个内源性网络的功能是应对外界不断变化的生活条件：如饥饿、栖息地改变引起的压力、食物突然充足、感染、疾病、创伤等，这些都经历了数亿年来多细胞生物进化的塑造 [1]。其中一些关键通路和模块甚至可以追溯到数十亿年前。我们将尝试证明，这个网络能够提供一个统摄性的框架来理解癌症，并为癌症的预防、治疗和护理提供指导。通过对该假说的验证、修正与扩展，或者通过其证伪甚至最终被否定，我们有望实现对癌症更深入的理解，并最终建立起一套完整的癌症理论。

假设

该假设可以表述如下：

分子和细胞因子（如癌基因、抑癌基因，以及相关的生长因子、激素、细胞因子等）构成了一个非线性、随机性和集体性的动力学网络——即内源性分子-细胞网络。这个内源性网络可以通过一组最小的内源性因子的表达或活性水平来确定，从而形成一个高维的随机动力系统。这些内源性因子之间的非线性动力学相互作用可以产生许多局部稳定的态，这些状态具有明显或不明显的生物学功能。内源性网络可以在其中任何一个稳定状态中停留相当长的时间。通过这种方式，内源性网络能够自主决定其运行的功能状态。

一些状态可能是正常的，例如细胞增殖、凋亡、停滞等；另一些状态可能是异常的，例如伴随增强的免疫反应和高能量消耗的生长状态，这很可能是癌症的特征，或者是用于应对偶尔出现的压力状况的仍有用的功能状态。

这种随机性可能会偶然导致从一个稳定状态到另一个稳定状态的跃迁。如果在某种条件下，内源性网络处于一种对整个有机体利益来说并非最优的状态，则有机体就“生病了”，尽管这种状态在其他条件下可能属于“正常”。

通过对这一内源性网络中的关键因子进行识别，对其内部各因子之间连接规则的描绘，并对其全局动力学特性的阐明，我们有望获得对组织如何正常与异常运作的系统性理解。

简而言之，癌症被提出为内源性网络的一种内在稳健状态，但它并不符合整个有机体的最佳利益。

对于这一假说，有三个直接且需要澄清的问题需要讨论：

(1) 这样的内源性网络是否存在？

自从20世纪70年代发现第一个癌基因以来 [6]，人们已经发现了大量令人印象深刻的癌基因及其抑制因子，几乎涵盖了所有分子与细胞功能的各个方面。关于这样一个网络的存在，已经被多次提出并更新 [7–9]。最近的一本癌症专著再次展示了它的存在 [4]。

基于这一理解，由于这些癌基因和抑癌基因本身具有正常的生理功能，并且是内源性分子-细胞网络的一部分，“癌基因”这样的术语在某种程度上是有误导性的。它们只是关键的内源性因子之一。

(2) 这样一个非线性随机动力网络是如何做出自身决策的？

在我们拥有一个严格的数学模型之前，这类问题可能始终存在。然而，我们认为，这种内源性网络的基本工作机制类似于大脑神经网络的工作方式。

已有两种版本的非线性动力学方法被提出并进行了实验和理论上的深入研究，取得不同程度的成功：一种是通过势函数的方法 [10]，另一种是通过混沌吸引子的方法 [11,12]。

我们进一步指出，近年来在随机过程数学工具方面的发展 [13–17] 提供了一个统一的框架，可以将这两种方法结合起来加以利用。最近已有明确的研究探讨了在随机环境下多维生物系统的“景观”，例如基因开关 [18–21]、细胞周期 [22,23]、信号转导通路 [24–26] 等。

(3) 内源性网络中的核心组成部分是什么？

我们设想，癌基因和其他分子与细胞因子首先组成各种通路和模块，然后这些通路和模块之间相互交流，最终形成完整的内源性网络。这种层次结构类似于文献 [27] 中所讨论的模块化组织原则。

图1中展示了这些核心通路和模块。我们在此不绘制详细的交叉对话连接图，因为关于这种自主内源性网络的精确信息仍需从文献中进一步获取。不过，有兴趣的读者可以参考例如文献 [8] 中的图2，它展示了一种基于输入-输出逻辑的连接图，其中也列出了一些关键的内源性因子；或者文献 [9] 中的图9，后者更接近我们在这里设想的结构。

以前列腺癌为例，其中涉及的分子与细胞因子包括：

• 细胞周期模块中的 E2F、pRb 和 CyclinE/Cdk2；

• PTEN-Akt 通路中的 PTEN 和 Akt；

• 代谢模块中的 HIF；

• 激素模块中的雄激素；

• 生长因子模块中的 IGF-1 和 VEGF；

• Myc-p53 通路中的 Myc 和 p53；

• Ras-MAPK 通路中的 Ras 和 MAPK；

• 侵袭与转移通路中的 E-cadherin；

• 免疫反应模块中的 NF-κB、TNF-α 和 IL-10；

• 凋亡模块中的细胞色素c（cytochrome c）、Bad、caspase 3、Bcl-2 和 XIAP。

以上列举的内源性因子已超过20个。还可以很容易地列出更多，这些内容已在文献 [4] 中有所讨论。

含义（启示）

很明显，即使上述内源性网络中有限的一组分子和细胞因子也无法由单个细胞全部产生。仅凭这一事实就清楚地表明，这种网络的特性既可以受到遗传因素的影响（如突变），也可以受到流行病学因素的影响（如其他组织的作用）。因此，提出这样一个内源性网络来理解癌症，立即为理解“癌症是遗传性疾病还是表观遗传疾病”这一长期争论提供了可能的平台 [28–32 vs. 33–37]。

在下文中，我们进一步从一般性和定性的角度出发，讨论该假说与一些关于癌症的重要观察结果之间的兼容性。

我们强调的是，我们将要展示的是合理性 ，而非基于明确数学模型的精确、现实的定量解释。

首先，我们讨论此类内源性网络功能景观中局部稳定状态的可能数量。

如前所述，内源性因子至少有20个。已知分子和细胞通路与模块中存在大量的相互抑制或激活作用，例如 E2F 与 CyclinE/Cdk2 [38] 或 细胞色素c 与 caspase 3 [39]，这种动态互惠关系早在很久以前就被认识到了 [40]。

这类非线性和反馈作用通常会形成一个具有两个局部稳定态的双稳开关。经典的例子是λ噬菌体基因开关 [41,18]。

为了说明问题，我们可以简单假设：例如，上述20个内源性因子可以形成5对这样的独立有效动态互惠作用对。形成这些动态互惠对可能需要10个内源性因子。

此外，在内源性网络中还存在大量激活-抑制对，例如 MAPK 与 MAP [42]，以及 IκB 与 NF-κB [43,44]。它们的作用可以被看作是对那些动态互惠对的缓冲和调节。

每一对激活-抑制作用通常会形成一个稳定状态。我们可以假设其中有五对起作用，可能又涉及另外10个内源性因子。

许多这样的基本调控回路在生物网络中已被证明非常丰富 [45–47]。

因此，基于上述对动态互惠与激活-抑制对的假设性估算，整个系统中的稳定状态总数（即功能景观中的吸引子盆地）可能是：

2 × 2 × 2 × 2 × 2 × 1 × 1 × 1 × 1 × 1 = 2⁵ × 1⁵ = 32。

这个数字当然并不代表真实内源性网络中的实际状态数，因为内源性因子之间如何连接将极大地影响这个数字。尽管如此，我们仍可将此数字作为参考，用以指示内源性网络功能景观中可能存在的稳定状态数量。

对于下面将要讨论的情况而言，结论在很大程度上并不依赖于稳定状态的确切数量。

考虑到多个稳定状态的存在，我们可以推测：有些状态可能对应正常条件下的健康状态，有些用于应对罕见的压力状况，而另一些则可能是“疾病”状态。

图2中示意性地展示了沿最小值和鞍点路径的功能景观。值得一提的是，“景观”这一概念在生物学的其他领域早已被提出并研究过，例如群体遗传学中的适应度景观 [48] 和发育生物学中的发育景观 [49]。分子生物学家也早已考虑过这一思想 [50]。

鉴于这种具有多个局部稳定状态的功能景观的存在，肿瘤休眠现象可以很容易地得到解释 [51–53]：此时内源性网络处于接近但尚未进入癌状态的一个状态，它共享许多癌症的特征。由于图2所示的局部稳定性，它可以在此停留非常长的时间，从而表现出“休眠”。

这种“休眠”或溶原状态在一个简单的生物体——λ噬菌体中早已被充分认识。即使其基因组发生突变，它仍可在溶原状态下维持许多代 [41,54]。

因此，这种具有多个稳定状态的功能景观的存在，解释了生物系统中广泛观察到的鲁棒性 [18,24,55–60]。

这种多稳定状态的存在还可以很好地解释癌症发展过程中的多步骤现象 [61]：如果我们将从一个稳定状态向另一个稳定状态的转变视为一步的话。

功能景观中稳定状态的存在进一步表明，从一个稳定状态到另一个稳定状态的跃迁并非随意进行的。存在一些偏好路径，最有可能是通过鞍点的路径。

这是当前数学模型自然且定性的推论，意味着癌症的发生与发展可能具有某种模式。如果属实，那么本模型方法可能为癌症预防、治疗和护理提供一套不同的策略。

应指出的是，临床上早已注意到类似的行为模式 [62]。虽然对这种多维功能景观进行计算分析可能十分复杂，但这是一项值得追求的努力。

正如图2中三个典型情境所展示的那样，内源性网络既受遗传因素又受流行病学因素的影响，这表明网络的连接方式是可以改变的，这也已经有人注意到网络具有一定的灵活性 [63]。

当然，这也意味着其他因素，例如分子伴侣（chaperones），也可能影响其功能景观 [64]。例如，一定水平的分子伴侣可以降低能量屏障，使局部极小值变得更浅，从而导致更大的波动。

然而，我们相信内源性网络的主干结构和核心结构仍然保持不变，并且是保守的，因为它经历了数百万甚至数十亿年的进化塑造。

在个体生命周期中，内源性网络的核心结构发生重大改变的可能性很小。

由于内源性因子之间的相互作用是非线性的，一些关键的内源性因子可能会产生自我放大效应。

这种自我放大可能导致功能景观中的一个局部稳定状态。这种自陷效应在非线性动力学中已有记载。

这些行为可能对应于所观察到的“癌基因成瘾”现象 [65]。

已知干细胞的分化是一个具有多个中间稳定状态的随机过程 [66–70]。

当前的功能景观模型有能力解释这些观察结果：内源性网络在功能景观中穿越这些稳定状态的过程，可能正对应于所观察到的现象。

这种在功能景观中导航的能力本身可能成为寻找治疗、护理及预防策略的一种指导原则。

类似的思路已在文献中被详细阐述过 [62]，如前所述。

设想一种可能的极端情况，尽管它在临床上可能并不重要。

功能景观中多个状态的存在表明：癌症有可能在没有遗传缺陷的情况下形成 ，其概率不为零。同理可推，在没有任何重大干预的情况下，癌症也可能发生退化 ，这一概率同样不为零。

我们目前并不知晓是否有坚实的实验证据支持这两个观点，但若能了解它们是否已通过实验观察和临床数据得到证实，将是十分有趣的。

我们强调，为了对内源性网络进行全面描述，必须存在一组最小的内源性分子与细胞因子。如前所述的前列腺癌例子所示，这个数量可能不少于20个。

如果仅关注一个或少数几个内源性因子，或者仅关注某一条通路或模块，可能会导致歧义。

例如，细胞增殖或死亡可能发生在免疫活性较低或较高的情况下。这可能与众所周知的“双刃效应”有关 [71,72]。

还存在另一种可能性：由于系统具有随机性，仅仅一组确定性的内源性因子数值并不能提供关键信息。为了更好地刻画内源性网络，我们需要测量或计算这些因子之间的分布和相关性，无论是通过实验还是理论方法。

甚至还有一个更引人入胜的可能性，它可能使实验数据的解释变得更加困难：

由于这些内源性因子之间高度相关，更好的描述方式可能是这些因子的一组“集体变量”（collective variables）。如果确实如此，那么即使我们掌握了这些因子的分布和相关性信息，如果我们不知道这些“集体变量”到底是什么，也难以直接刻画内源性网络的状态。此时，我们需要去寻找这些“集体变量”。

本文提出的框架或许也能为解决这个问题提供数学和计算工具。

综上所述，将癌症理解为内源性分子-细胞网络的一种稳健内在状态的假说，似乎为文献 [5] 中所分析的全部七个二元对立问题提供了一个统一的解释框架。

结论

我们提出了一种类似于神经动力学建模的方式来理解癌症——即将其视为内源性分子-细胞网络的一种稳健内在状态。我们的提议隐含着一种随机数学建模方案 。

我们已经展示了有足够多的实验证据支持这样一个内源性网络的存在。我们对本假说直接后果的讨论也表明，它与关于癌症的所有主要观察结果具有一致的定性解释。

在此基础上，我们进一步推测：如果这一假说适用于癌症，那么它也可能适用于其他复杂疾病，如II型糖尿病。

当前最直接的任务是：基于现有的实验数据，建立一个数学上相对简单、但在生物学上非平凡的定量模型；

对上述讨论的这类模型进行分析；

将其预测结果与实验观察进行比较；

并进一步改进数学建模。

通过这种实验与理论工作之间的互动过程，我们有望获得对癌症更深入的理解。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17766049/