Nat Cell Biol | 王波/李丹/郑燚明合作揭示YAP维持TDP-43凝聚体的动态并且拮抗TDP-43病理聚集的机制

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种进行性运动神经元疾病。近年对其分子机制的探索聚焦于生物大分子凝聚体，尤其是应激颗粒和TDP-43凝聚体。然而，这些凝聚体的理化调控机制尚未完全阐明。Hippo信号通路作为调控细胞增殖、分化与凋亡的核心信号通路，已被证实与神经退行性疾病密切相关。然而，该通路是否直接参与调控与ALS相关的应激颗粒及TDP-43凝聚体的动态动力学仍有待阐明。

2025年6月20日，厦门大学生命科学学院王波课题组、上海交通大学Bio-X研究院李丹课题组和厦门大学生命科学学院郑燚明课题组合作在Nature Cell Biology杂志发表题为“YAP maintains the dynamics of TDP-43 condensates and antagonizes TDP-43 pathological aggregates”的研究论文。该研究发现Hippo关键效应分子YAP调节TDP-43凝聚体的动态平衡，并维持TDP-43凝聚体的流动性，从而防止有害病理性聚集体的形成。

研究团队从探究Hippo通路与应激颗粒的关系入手。通过构建Hippo通路关键蛋白的敲入细胞系，发现除MST1外，大多数Hippo通路蛋白可定位于应激颗粒中。随后，利用敲除细胞系研究这些蛋白对应激颗粒动态变化的影响，结果显示YAP能促进应激颗粒解聚，且该调节作用独立于经典的Hippo信号通路。

进一步，通过质谱分析鉴定YAP的相互作用组，发现氧化应激条件下YAP与TDP-43的相互作用显著增强。深入研究表明，YAP不仅调节TDP-43凝聚体的动态平衡（形成与解聚），还能维持其凝聚物的内部流动性，从而有效阻止细胞质TDP-43凝聚体发生病理性固化。

最后，研究团队探究了YAP功能与ALS的潜在联系。在ALS患者大脑皮层神经元胞质中，观察到YAP与病理性磷酸化TDP-43聚集体显著共定位。在原代皮质神经元中，YAP被证实能有效拮抗TDP-43的细胞毒性。更重要的是，在过表达人源TDP-43（hTDP-43）的ALS果蝇模型中，过表达YAP或其果蝇同源物Yorkie均能显著缓解由过量TDP-43引发的神经毒性表型，进一步证实了YAP在ALS中具有神经保护功能。

YAP维持TDP-43凝聚体的动态并且拮抗TDP-43病理聚集

综上所述，本研究首次阐明了YAP在调控应激颗粒和TDP-43凝聚体动态平衡中的新功能，为理解应激颗粒的稳态维持机制提供了新视角。YAP作为应激颗粒的新型调控因子，在TDP-43相关病理进程中扮演关键角色。该发现为干预肌萎缩侧索硬化症及其他神经退行性疾病的病理进程提供了重要的潜在靶点，具有深远的科学价值与临床意义。靶向YAP及其相关通路，有望为ALS等难治性神经退行性疾病的防治策略开辟新前景。

厦门大学生命科学学院王波教授、上海交通大学Bio-X研究院李丹教授和厦门大学生命科学学院郑燚明教授为本文的通讯作者。厦门大学生命科学学院博士生张佳琪、中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心博士后胡姣姣和厦门大学生命科学学院硕士生刘若谷为本文的共同第一作者。此项工作得到中国科学院上海有机化学研究所刘聪研究员和厦门大学医学院杜丹课题组大力帮助。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01685-y

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