Aging Cell | 鲜波、杨静、宁钧宇团队发表抗衰老药物筛选新框架

当前，抗衰老药物的开发日益受到研究界与产业界的广泛关注。然而，传统药物研发路径往往存在成本高昂、周期漫长及成功率低等诸多挑战。目前，尽管已识别出诸如mTOR等多个与寿命调控密切相关的分子靶点，但基于这些靶点开展的小分子筛选与药物开发往往面临较高的失败率，反映出其在应对衰老这一系统性、动态性过程中的局限性。

近年来，表型驱动的药物发现策略（Phenotype-based Drug Discovery, PDD）重新受到关注，并在多个复杂疾病模型中展现出独特优势。该策略不依赖对特定靶点的先验知识，而是通过表型变化识别具有生物活性的候选化合物，因而在多重药理学背景下具有发现多靶点分子的潜力，为复杂生理过程（如衰老）的药物研发提供了新的可能性。 与此同时，以机器学习为核心的数据驱动方法正在迅速改变药物发现的 方式 。 机器学习 能够基于已有药物结构和活性数据建立预测模型，进而拓展潜在药物空间，加速先导化合物的发现与优化。

然而，抗衰老 药物 领域仍面临数据稀缺、噪声高等难题，限制了模型在特征提取、学习与泛化方面的能力。现有数据集的规模与质量难以支撑高性能模型的构建，导致其预测能力和适用性大打折扣。因此，如何在高复杂性与低数据可用性的背景下，提升人工智能在抗衰老药物筛选中的有效性，成为 抗衰老药物开发的关键问题。

近日， 电子科技大学医学院衰老研究中心与北京市疾控中心的研究团队共同在 期刊Aging Cell上发表了一篇题为ElixirSeeker: A Machine Learning Framework Utilizing Fusion Molecular Fingerprints for the Discovery of Lifespan-Extending Compounds的 研究论文，聚焦于抗衰老药物的表型药物发现工作，构建了一个新的机器学习框架，为解决抗衰老药物开发中的特征提取问题提供了全新的视角与解决方案。

图1. ElixirSeeker模型的架构图。

本研究聚焦于如何在抗衰老化合物这一具有高稀疏性与高噪声特征的数据背景下，开展高效且具有生物学意义的特征工程。 研究团队收集了已知的寿命调控化合物，对扩充后的DrugAge数据库进行建模， 提出了创新的特征工程新算法 。 该方法 基于集成学习， 从整体拓扑结构、局部化学环境以及药效团特征三个层面对化合物进行 分子指纹生成， 并根据 预训练生成的 抗衰老的相关特征重要性进行加权处理 ， 从而实现了更具针对性的特征表达 。与基线方法相比，该算法的表现提升了15%，显著提高了分子指纹的准确性和筛选效率。 这种策略能够最大程度地提取与“抗衰老”相关的特征信息，为后续的药物筛选与评估奠定了基础。

之后，研究团队从天然活性化合物、中药化合物以及FDA批准药物数据库中筛选出一系列候选化合物，并对其中排名靠前的6种化合物进行了实验测试。测试结果显示，这6种化合物均能在热休克应激条件下延长模式生物线虫的寿命；其中4种化合物（百里醌、重楼皂苷Ⅵ、美迪松、白花前胡素C）均可以直接延长线虫的健康寿命。在衰老的其他表型方面，这4种阳性延寿化合物均能显著增强线虫的运动能力，包括咽泵、体摆和头摆等关键运动指标。

在分子机制层面，本研究发现 的 四种延寿化合物均能显著激活线虫中与衰老调控密切相关的信号通路，如氧化应激通路和胰岛素/胰岛样生长因子（IIS）通路等，进一步从机制层面验证了其显著的抗衰老作用。研究结果从表型验证到分子机制解析，系统性地证实了候选化合物的抗衰老潜力。

此外，本模型的核心算法与框架不仅适用于抗衰老药物开发，还具备在其它领域的适用性和拓展性。研究提出的基于集成学习的分子指纹技术， 显著提升了分子特征提取的准确性与生物学相关性 ，能够针对不同疾病模型进行定制化开发，为其他药物开发领域提供高效、精准的筛选工具。 目前，研究团队已初步建立起标准化的 表型 药物虚拟筛选流程，并可与天然药物库、中药成分库、临床前候选化合物库等多类型数据集无缝对接。诚挚欢迎与生物医药企业、科研机构、技术平台 与团队 开展多形式的合作交流，共同推动人工智能驱动的新药研发进程，加速科研成果向产业转化。若有合作意向，欢迎联系研究团队洽谈合作事宜。

本研究由电子科技大学医学院鲜波副研究员、杨静教授，以及北京市疾病预防控制中心宁 钧 宇研究员共同担任通讯作者。电子科技大学医学院·四川省人民医院的潘彦、蔡红霞、叶芳为共同第一作者。项目还得到了电子科技大学医学院徐文涛、黄志航、朱静远、宫艺文、李禹彤同学，Anastasia博士，李浩教授，中国农业大学刘舜齐博士，以及北京市疾控中心高珊和李国君教授等多位专家学者的大力支持与协助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70116

制版人：十一

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