Sci Adv丨邹燕/廖军团队揭示ATP13A1调控非典型信号肽内质网转位新机制

内质网转位是分泌蛋白和膜蛋白生物合成的关键步骤，确保这些蛋白质准确定位并发挥功能。然而，信号序列的多样性（体现在序列异质性、构象动态性和转运途径特异性上）对蛋白质转位系统提出了精确识别、高效分选和严格质控的挑战。

2025 年 6 月 11 日，上海科技大学生命科学与技术学院邹燕教授和廖军教授课题组合作在

Science Advances

ATP13A1 engages SEC61 to facilitate substrate-specific translocation

P 型 ATP 酶（ P-type ATPase ）是维持细胞内阳离子和小分子物质不对称分布的重要转运体家族，根据序列特征和底物特异性分为 5 个亚家族（ P1-P5 ）。其中， P5A 亚家族（哺乳动物中为 ATP13A1 ） 在被 发现 后 二十多年 的时间里 ，其确切转运底物、门控机制及生理功能 都很不清楚 。哺乳动物 P5A ATP 酶缺失会导致胚胎致死。人类家系研究表明， ATP13A1 的功能降低突变（亚效突变）与智力缺陷、多动症、颅颌面异常等发育问题以及反复呼吸道感染相关。邹燕课题组前期在神经元发育机制研究中发现 P5A ATP 酶调控分泌蛋白和膜蛋白的内质网转位 (Feng et al., 2020; Huang et al., 2022; Li et al., 2021) ，但其底物特征和选择机制尚不明确。

为解答这一关键科学问题，邹燕和廖军课题组联合运用细胞生物学、生物化学和结构生物学技术，证实 P5A ATP 酶 ATP13A1 调控一类 具有高疏水性 和 / 或 N 端缺乏带正电荷氨基酸残基 的非典型信号肽的内质网转位。研究发现，含有这类信号肽的新生蛋白会通过信号识别颗粒（ SRP ）及其受体复合物，以 错误的拓扑朝向 靶向并插入内质网膜。随后，拓扑朝向错误的信号肽 被 ATP13A1 识别，并进一步转交给 SEC61 转位复合物完成正确转位 。 研究团队进一步揭示了 ATP13A1 底物口袋通过 极性作用 与信号肽互作的机制，并鉴定出 其底物识别与结合的关键氨基酸残基 。

在进化层面上，真核生物中靶向内质网的信号肽相较于原核生物中靶向质膜的信号肽，其 N 端带正电荷的氨基酸通常较少。这一特征可能有助于避免与细菌来源的线粒体靶向序列发生交叉干扰。真核生物中出现的 P5A ATP 酶（ ATP13A1 ），通过协调蛋白质质量控制系统和转运机制，为这类易出错的信号肽提供了解决方案。因此，该研究揭示了一条对非典型（易出错）信号肽至关重要的转位 调控机制 ，为理解蛋白质分泌系统如何高效、高保真地应对多样性底物提供了重要见解。

上海科技大学生命科学与技术学院邹燕课题组博士后杨小燕、廖军课题组博士研究生李毅为该论文的共同第一作者。邹燕教授、廖军教授及邹燕课题组博士后丰志刚为共同通讯作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt1346

制版人： 十一

参考文献

1. Feng, Z., Zhao, Y., Li, T., Nie, W., Yang, X., Wang, X., Wu, J., Liao, J., and Zou, Y. (2020). CATP-8/P5A ATPase Regulates ER Processing of the DMA-1 Receptor for Dendritic Branching.Cell Rep32 , 108101.

2. Huang, Z.W., Feng, Z.G., and Zou, Y. (2022). New wine in old bottles: current progress on P5 ATPases.Febs J289 , 7304–7313.

3. Li, T., Yang, X., Feng, Z., Nie, W., Fang, Z., and Zou, Y. (2021). P5A ATPase controls ER translocation of Wnt in neuronal migration.Cell Rep37 , 109901.

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