易文君教授：精准狙击PI3K/AKT/PTEN通路，卡匹色替引领HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新方向

*仅供医学专业人士阅读参考

卡匹色替（Capivasertib）全面抑制任意PIK3CA或AKT1或PTEN基因改变，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中展现出独特的治疗优势。

III期CAPItello-291研究显示，在转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，卡匹色替联合氟维司群显著延长中位无进展生存期（PFS），携带PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者获益显著[1]。亚组分析显示，在CDK4/6i经治、肝转移以及化疗经治等各预设亚组中也观察到显著的PFS获益。此外，近期公布的中国扩展队列数据与全球结果一致，进一步验证了卡匹色替的疗效与安全性 [2] 。

2025年4月18日，基于CAPItello-291研究的积极结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡匹色替联合氟维司群用于治疗转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。这一适应症的获批使卡匹色替成为中国首个且唯一获批的PI3K/AKT/PTEN通路改变抑制剂，并已于2025年6月12日中国正式商业到货，为中国患者提供了新的精准治疗选择。

机制突破篇：精准狙击PI3K/AKT/PTEN通路

一、核心通路解析：PI3K/AKT/PTEN——内分泌耐药的关键作用机制

PI3K/AKT/PTEN通路是乳腺癌中最常被激活的信号通路，其异常激活是乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂获得性耐药的重要机制之一，并与乳腺癌不良预后密切相关[3,4]。在CDK4/6抑制剂耐药机制方面，PI3K/AKT/PTEN信号通路激活可导致更多视网膜母细胞瘤蛋白（RB）发生磷酸化，增加细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表达水平，同时激活CDK4和CDK6蛋白表达，进而促进细胞周期从G1期进展到S期，使得肿瘤增殖持续加速，不再受CDK4/6抑制剂控制，从而导致对CDK4/6抑制剂耐药[5-7]。

二、通路调控策略：从上游到下游的多维度干预

通过抑制PI3K/AKT/PTEN信号通路上不同节点可以实现抑制PI3K/AKT/PTEN信号通路的激活，从而有效克服相关耐药的发生。PI3K位于该信号通路上游，PIK3CA突变会导致PI3K的持续激活，产生更多的磷脂酰肌醇-３，４，５-三磷酸（PIP3），为AKT的膜定位和激活提供条件。而PTEN的缺失或失活则无法对PIP3进行负向调控，这进一步加剧了PI3K/AKT通路改变。PI3K抑制剂主要针对PI3K的催化活性进行抑制，但对于一些由于AKT或mTOR等下游分子异常激活而导致的肿瘤，传统PI3K抑制剂的疗效可能不佳，因为其无法直接作用于这些下游的关键靶点。

AKT是PI3K/AKT/PTEN信号通路的中心节点，通过三磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（mTORC2）的协同激活调控上游致癌信号，并通过磷酸化大量下游效应蛋白，影响细胞增殖、存活、代谢和耐药性等。这一核心位置使AKT能广泛响应PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT1突变等上游变异，实现对信号通路的更全面调控。例如卡匹色替通过抑制AKT，能够同时针对PIK3CA突变导致的PI3K活性增加、AKT1突变引起的AKT直接激活以及PTEN缺失或改变导致的AKT去抑制等多种异常情况，实现对PI3K/AKT/PTEN信号通路的全面抑制，对携带这些突变的肿瘤细胞产生良好治疗效果[5]。

mTOR是PI3K/AKT的下游靶点，通过激活mTORC1调节细胞过程，但抑制mTORC1的活性无法抑制PI3K/AKT/PTEN整条通路，这是因为对mTORC1的抑制可能导致信号传导的负担转移到mTORC2，而mTORC2可以激活AKT，从而绕过对mTORC1的抑制作用，使得mTOR抑制剂治疗不敏感[6-10]。

三、卡匹色替：精准针对AKT1亚型，开创通路抑制的创新策略

值得强调的是，AKT存在三个亚型（AKT1/2/3），且在乳腺癌中表现出差异化功能[11,12]。其中AKT1主要发挥促增殖和抑制凋亡的作用，能通过调节细胞周期蛋白如p21、p27和cyclin D1来推动细胞周期进程，从而促进肿瘤细胞增殖，并通过磷酸化p53等方式来抑制细胞凋亡。

卡匹色替作为一种强效、选择性的泛AKT抑制剂，其主要针对AKT1的靶向策略，综合考量了生物学功能、突变频率和毒性等多方面因素。具体而言，AKT1在肿瘤细胞增殖中起关键作用，且在乳腺癌中突变率高，靶向AKT1能有效覆盖相关肿瘤信号通路。同时，避免靶向AKT2可减少诸如高血糖等代谢风险[13]。这种精准的靶向选择，为HR+/HER2-乳腺癌患者提供了更具针对性和安全性的治疗方案，有望在控制肿瘤进展的同时，减少对患者正常生理功能的干扰，从而提升治疗的获益-风险比。

总之，对于存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的肿瘤细胞，AKT的异常激活是其关键的致癌驱动因素，卡匹色替通过直接抑制AKT的活性，从而阻断整条信号通路的传导，为解决HR+/HER2-乳腺癌临床实践中常见的CDK4/6抑制剂耐药问题提供了新的策略。

临床证据篇：从高效作用机制到出色研究数据的跨越

一、III期CAPItello-291研究：里程碑式探索

CAPItello-291是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中约40%的患者携带PI3K/AKT/PTEN基因突变。所有患者均在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或之后出现疾病进展，且允许既往接受过CDK4/6i治疗。患者按1:1比例随机分配至卡匹色替（400mg bid间歇给药）联合氟维司群组或安慰剂联合氟维司群组，分层因素包括肝转移状态、既往CDK4/6i使用情况等。主要终点为研究者评估的全人群及AKT通路变异（PIK3CA/AKT1/PTEN突变）亚组的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性。研究采用分层Cox比例风险模型进行疗效分析，安全性分析包含所有接受至少1剂药物的患者。

图1 CAPItello-291研究设计

二、关键疗效数据：PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者疗获益显著

研究结果显示，卡匹色替联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出显著疗效。AKT通路改变患者中，卡匹色替组中位PFS达7.3个月（vs 3.1个月），疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI，0.38-0.65，P<0.001）。ORR方面，卡匹色替组显著更高（22.9% vs 12.2%），且无论既往是否接受过CDK4/6i治疗，均观察到一致性获益。研究通过分层Cox模型校正基线特征，证实了疗效结果的稳健性。

图2 AKT通路异常人群的PFS获益

图3 研究者评估的整体人群PFS的亚组分析

三、安全性管理：不良事件可控且患者耐受性良好

安全性方面，卡匹色替联合氟维司群的安全性特征与预期靶点抑制相关毒性一致，且通过剂量调整可有效管理。在安全性分析中，卡匹色替组最常见的不良事件（AEs）包括腹泻（72.4%）、皮疹（38.0%）和恶心（34.6%），其中3级或以上AEs发生率较高的为皮疹（12.1%）和腹泻（9.3%），但未观察到新的安全性信号。值得注意的是，卡匹色替组严重不良事件（SAEs）发生率为16.1%，低于既往CDK4/6i治疗后使用mTOR抑制剂或PI3K抑制剂的相关研究数据，且其3级高血糖（2.3%）和黏膜炎发生率更低，可能与间歇给药策略优化治疗窗口有关。总体而言，卡匹色替联合氟维司群在疗效与安全性之间展现良好平衡，毒性谱可控且管理策略明确。

表1 总体人群（安全人群）的AEs发生情况

四、后续治疗分析：PFS2与TFSC的双重获益

2024年ESMO BC大会上更新了CAPItello-291研究停止治疗的后续抗肿瘤治疗结果[14]。在总人群中，卡匹色替和安慰剂组分别有67.0%和74.8%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗，最常见的是细胞毒化疗 (56.1% vs 61.2%)、内分泌治疗 (27.6% vs 30.3%) 和靶向治疗 (18.9% vs 25.8%)。在总人群和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的人群中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替+氟维司群组的从随机到第二次进展时间（PFS2）和首次开始后续化疗时间（TFSC）均更具优势，其中基因突变亚组人群的获益优势更加明显。

图4 总人群和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者的PFS2

图5 总人群和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者的TFSC

五、中国扩展人群验证：东西方数据的完美呼应

值得关注的是，近日

Nature Communications

总体而言，卡匹色替作为全球首个获批的PI3K/AKT/PTEN通路改变抑制剂，为内分泌±CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择，尤其是在携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，显示出显著的疗效和可控的安全性。中国扩展队列研究结果“再续佳绩”，进一步为卡匹色替联合氟维司群方案在我国的临床应用与推广提供了更加坚实的循证基础。

循证拓展篇：多维度验证临床价值，积极探索临床新方案

• 2025 ESMO BC：Meta分析再证卡匹色替联合方案稳健生存获益

在2025年ESMO BC大会上，一项研究（摘要号366P）[15]通过系统评价与荟萃分析综合评估了卡匹色替的临床获益、安全性及其在优化治疗策略中的作用，旨在为改善患者预后提供坚实循证依据。该研究聚焦卡匹色替联合方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用，检索了PubMed、Scopus、Web of Science、Embase及Cochrane数据库，纳入自建库至2025年1月发表的随机对照试验（RCTs），采用随机效应模型进行荟萃分析，以PFS、OS及AEs为主要终点，评估疗效与安全性。

研究最终纳入3项RCTs，涵盖848例成年患者。Meta分析显示，卡匹色替联合治疗能够显著延长患者中位PFS（HR=0.61，95%CI，0.48–0.77，p=0.0124；I²=15.8%）及中位OS（HR=0.68，95%CI，0.54–0.87，p=0.0209；I²=0.0%）。安全性方面，患者发生腹泻（RR=2.97，95%CI，2.27–3.87，p<0.0001；I²=53.5%）和皮疹（RR=3.49，95%CI，2.15–5.65，p<0.0001；I²=65.1%）的风险显著增加，而疲劳风险增加未达统计学显著性（RR=1.37，95% CI: 0.96–1.95，p=0.0848；I²=68.2%）。

总体而言，研究证实卡匹色替可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存结局，但其治疗相关腹泻和皮疹风险升高，需通过有效的不良事件管理优化治疗依从性。未来需更多研究验证其在不同分子亚型及跨线治疗中的疗效，并探索生物标志物以精准筛选获益人群。

• 2025 ESMO BC：CAPItello-292研究Ib期数据出炉，三联方案III期研究未来可期

卡匹色替不仅为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了晚期二线及后线标准疗法，在一线治疗领域也展开了积极探索。CAPItello-292研究是一项Ib/III期研究，旨在探索卡匹色替（C）+CDK4/6i+氟维司群（F）三联方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，为一线治疗策略的优化升级提供了重要思路。前期研究已证实，C联合哌柏西利（P）+F的推荐III期剂量（RP3D）耐受性良好。今年ESMO BC大会上，CAPItello-292研究报道了C+瑞波西利（R）+F方案的Ib期分析数据[16]。

Ib期研究采用Keyboard设计（mTPI-2）。患者接受C（320或400 mg，bid，4天用药/3天停药）联合R（400或600 mg，qd，21天/28天周期）及F（500 mg每28天一次，第1周期第15天给予额外负荷剂量）。主要终点为安全性并确定RP3D。次要终点包括C/R药代动力学（PK）、临床活性、生物标志物状态及循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态变化。

数据截止日期为2024年11月11日。研究共纳入41例重度预治疗患者，100%接受过内分泌治疗（53.7%接受F，75.6%接受化疗，73.2%接受CDK4/6i），中位年龄59.0岁（范围37-82岁）。剂量方案包括：C400+R400+F500（n=14）、C400+R600+F500（n=14）以及C320+R600+F500（n=13）。4例患者报告剂量限制性毒性（DLT）：发热性中性粒细胞减少症（C400+R400+F500组1例，3级；C320+R600+F500组2例，3/4级）及高血糖症（C400+R400+F500组1例，3级）。

所有队列中最常见的AEs为恶心（71.4%/57.1%/84.6%）、腹泻（64.3%/64.3%/69.2%）及高血糖症（50.0%/64.3%/46.2%）。≥3级AEs以中性粒细胞减少（21.4%/28.6%/23.1%）和高血糖症（28.6%/28.6%/15.4%）为主。未报告治疗相关死亡。PK数据显示，R联合C时C暴露量较C单药研究增加<20%，R暴露量在联合治疗中处于R单药治疗范围内。

研究结果初步证实，C+R+F三联方案在重度预治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中耐受性良好。基于整体安全性及PK数据，选定C320+R600+F500作为RP3D。目前，III期研究正在招募中，并将继续评估C+P/R+F对比P/R+F的疗效与安全性，期待未来阳性结果出炉，有望进一步提升目前一线治疗金标准（内分泌治疗+CDK4/6i组合）的疗效，为患者带来更大程度的生存获益。

图6 CAPItello-292研究III期部分设计

部分针对PI3K/AKT/PTEN通路的靶向药物临床研究信息总结

(非头对头研究之间数据无法进行直接对比)

总结与展望

PI3K/AKT/PTEN通路在肿瘤治疗中具有重要价值，尤其在内分泌耐药和CDK4/6i耐药的背景下，其靶向治疗为患者带来了新的希望。AKT处于通路的关键节点，抑制AKT不仅能有效阻断通路的异常激活，还能避免因上游PIK3CA抑制带来的副作用以及下游mTOR抑制引起的负反馈。卡匹色替作为首个获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的PI3K/AKT/PTEN通路改变抑制剂，为患者提供有效且安全的治疗新选择。

从临床研究来看，III期Capitello-291研究证实了卡匹色替联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的显著疗效，在PIK3CA/AKT1/PTEN突变人群中显著延长了PFS，降低了疾病进展或死亡的风险。今年ESMO BC会上的一项Meta分析进一步验证了卡匹色替生存获益的稳健性。同时，真实世界数据同样显示，对于既往接受过Alpelisib治疗的患者，卡匹色替可能是一种毒性可控的治疗选择。此外，CAPItello-292研究关键III期研究正在探索卡匹色替在一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中的潜力。未来，随着更多临床研究的开展和深入，以卡匹色替为代表的PI3K/AKT/PTEN通路改变抑制剂有望在肿瘤治疗中发挥更大的作用，为更多患者带来长期生存的希望。

专家简介

易文君教授

• 主任医师，教授，博士研究生导师, 美国南加州大学 Keck医学中心访问学者
  

• 中南大学湘雅二医院乳腺外科主任；
  

• 湖南省乳腺疾病临床医学研究中心负责人；
  

• 中国医师协会乳腺外科专家工作组专家委员；
  

• 湖南省医学会普外专业委员会副主委；
  

• 湖南省医学会乳腺外科学组组长;
  

• 湖南省抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会副主委；
  

• 湖南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主委；
  

• 湖南省预防医学会乳腺疾病防治专委会副主委；
  

• 主持国家自然科学基金项目3项，省重点研发计划1项其它省部级课题10余项；发表SCI论文40余篇。

参考文献：

[1]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

[2]Hu X, Zhang Q, Sun T, et al. Capivasertib plus fulvestrant in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: phase 3 CAPItello-291 study extended Chinese cohort. Nat Commun. 2025;16(1):4324. Published 2025 May 9.

[3]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(07): 673-692.

[4]Andrikopoulou A, Chatzinikolaou S, Panourgias E, et al. The emerging role of capivasertib in breast cancer[J]. Breast (Edinburgh, Scotland), 2022, 63: 157-167.

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[6]Browne IM, André F, Chandarlapaty S, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol 2024;25(4):e139-e151.

[7]Zhu K, Wu Y, He P, et al. PI3K/AKT/mTOR-Targeted Therapy for Breast Cancer. Cells 2022;11(16):2508.

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[13]Hinz N, Jücker M. Distinct functions of AKT isoforms in breast cancer: a comprehensive review. Cell Commun Signal. 2019 Nov 21;17(1):154.

[14]Rugo HS, et al. Capivasertib and fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): second progression-free survival (PFS2) and time to first subsequent chemotherapy (TFSC) in the CAPItello-291 trial. 2024 ESMO BC. 183MO.

[15]Khelifa H.  Hasanin H. Efficacy and safety of capivasertib in HR+/HER2- advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis. 2025 ESMO BC. 366P.

[16]Patrick N, Muralidhar B. Mario C, et al. Capivasertib (C) + ribociclib (R) + fulvestrant (F) in patients (pts) with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer (ABC): CAPItello-292 phase Ib. 2025 ESMO BC. 316P.

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