探秘ADC药物肺毒性作用机制，解锁ADC药物相关ILD预防新路径

前言

德曲妥珠单抗（T-DXd）作为靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体偶联药物（ADC），凭借“抗体靶向+化疗载荷”双重机制，在多种实体瘤的治疗中展现出显著疗效，尤其在乳腺癌领域，其应用带来了治疗范式的革新，显著改善了患者的生存预后1-3。然而，随着T-DXd在临床应用中的不断普及，T-DXd相关安全性问题逐渐引起了广泛的临床关注。间质性肺病（ILD）作为T-DXd常见的不良反应之一，其规范化管理也成为临床实践中待解决的重要议题之一。为了更有效地预防与管理T-DXd相关ILD，研究者们正在积极探索其发病机制，并制定相应的干预策略。

日前，浙江省肿瘤医院科研团队在Cancer Research杂志上发表了相关研究报道，通过构建免疫活性小鼠模型，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、活体成像等技术，揭示了T-DXd诱导肺损伤的关键机制，并提出了潜在的临床干预方法4。这些成果有望进一步优化T-DXd的临床应用，其临床转化将为患者带来更大的治疗获益。

研究背景及目的4

在T-DXd治疗过程中，ILD作为潜在重要不良事件备受关注。其发生机制尚未完全明晰，如何优化监测策略与干预手段以实现疗效与安全性的平衡，成为当前提升患者治疗体验的关键临床方向。

本研究旨在借助scRNA-seq和活体成像技术，揭示T-DXd分子在肺组织中的细胞和分子水平动态，探索其对肺泡巨噬细胞（AM）表型分化的调控机制以及预防T-DXd诱导的ILD的临床策略，为优化ADC药物研发设计和临床干预提供科学依据。

研究方法4

研究综合运用动物模型、细胞实验及临床样本等多种方法，系统探究T-DXd相关ILD的发病机制与预防策略。

（一）动物实验

选用12-18周龄雌性BALB/c小鼠，建立免疫活性ILD小鼠模型；另选用6-8周龄雌性BALB/c小鼠，建立4T1-hHER2荷瘤小鼠模型，以验证药物分布与疗效。向实验组小鼠尾部静脉注射T-DXd（5 mg/kg/周），持续3个月，模拟临床长期用药场景。对照组予以非裂解连接子ADC（T-SMCC-DXd）及PBS，对比观察毒性差异与药物作用特征。

• 组织病理：采用H&E染色评估肺泡水肿、间质炎症及免疫细胞浸润（如CD8+ T细胞）

• 药物分布：荧光标记T-DXd（Cy3）结合活体显微镜，动态追踪药物在肺内的细胞分布

（二）细胞实验

分离小鼠原代肺泡巨噬细胞（AM）和来自健康供体的人源性AM，肿瘤细胞系（如OE19、MKN74），体外验证T-DXd摄取机制。

• 内吞机制：采用流式细胞术与共聚焦显微镜观察AM对T-DXd的摄取，并通过阻断FcγR受体以验证内吞路径

• 表型分析：scRNA-seq筛选AM的差异表达基因

（三）临床样本分析

收集98例人类肺组织样本（来自浙江省肿瘤医院组织库），包括肿瘤患者肺组织（如肺癌）和非肿瘤对照肺组织，覆盖不同性别、年龄及病理类型。

• HER2表达检测：通过免疫组化分析样本中HER2蛋白表达

• 转录组比对：结合公共数据库（LungMAP）分析人肺细胞转录特征，支持机制的临床相关性

研究结果4

（一）机制探秘：T-DXd诱导ILD的细胞与分子基础

► T-DXd诱导的ILD是靶向非肿瘤毒性，还是脱靶效应？

确定ADC药物的副作用是由脱靶效应还是靶向非肿瘤毒性引起非常关键，因为这关系到如何制定针对性的毒性管理策略。

针对T-DXd诱导的ILD机制研究发现，尽管HER2在人类支气管上皮细胞中有表达，但在人体肺部的其他细胞类型（包括上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞）以及小鼠肺部中，均未检测到HER2表达。这一结果排除了T-DXd通过HER2靶点直接引发肺毒性的可能性，提示T-DXd诱导的ILD更可能是由非靶向性的脱靶毒性引起。

► T-DXd在肺部主要影响哪些细胞类型？

T-DXd主要被位于血管周壁生态位中的AM摄取（图1），而其他细胞类型（如肺泡上皮细胞和内皮细胞）并未显著摄取T-DXd。作为人体肺部最丰富的免疫细胞群，AM占肺部免疫细胞的90%以上5，其细胞表面的Fcγ受体（FcγR）是一类具有内吞功能的受体，能够识别并结合IgG抗体（如T-DXd的抗体部分）的Fc段，直接吞噬循环中的T-DXd。T-DXd诱导的ILD可能与AM的异常吞噬作用密切相关。

图1：荧光成像共定位显示，血管周壁生态位中的AM直接吞噬循环T-DXd

►T-DXd如何通过AM细胞引发ILD？

① 细胞表型转变与炎症因子释放：T-DXd被AM细胞摄取后可触发一系列细胞内信号通路的激活，导致AM细胞从免疫抑制状态转变为促炎状态。AM细胞高表达多种炎症相关基因，如分泌型磷酸蛋白1（SPP1），促进炎症因子的释放和免疫细胞的招募（图2）。通过遗传性敲低SPP1或使用抗SPP1中和抗体，可显著减少T-DXd诱导的ILD发生率，这表明SPP1在T-DXd诱导的ILD中发挥了关键作用。

② 载荷释放与旁观者杀伤效应：当T-DXd被AM细胞内吞后，与其结合的FcγR会将其递送至富含组织蛋白酶B的内体和溶酶体环境中。在这些酸性细胞器内，组织蛋白酶B会切割T-DXd的连接子，释放出细胞毒性载荷DXd，引发旁观者杀伤效应（bystander killing effect），导致肺泡炎症、免疫细胞活化和肺间质纤维化等毒性反应，最终诱发ILD。

图2：ADC药物在肺泡巨噬细胞中的非特异性内吞作用示意图

（二）预防策略：预饱和AM细胞表面FcγR，减弱非特异性内吞作用

► 如何通过预饱和策略降低T-DXd诱导ILD的风险？

通过预处理饱和AM细胞表面的FcγR，减少AM细胞对T-DXd的非特异性内吞作用。具体来说，预先给予人IgG1或曲妥珠单抗（T-DXd的亲本抗体），使之与AM细胞表面的FcγR结合并达到饱和状态，竞争性抑制T-DXd的非特异性摄取，从而降低ILD的发生率。

► 预饱和策略在动物模型中的效果如何？

① 降低药物摄取：在免疫活性的4T1-hHER2荷瘤小鼠模型中，给予人IgG1或曲妥珠单抗进行预饱和处理后，肺部对T-DXd的脱靶摄取显著降低。其中，IgG1预处理使T-DXd在肺部的脱靶摄取减少40%，曲妥珠单抗预处理则减少60%，但HER2阳性肿瘤对T-DXd的摄取不受影响，表明预饱和处理能精准减少肺部对T-DXd的非特异性摄取，同时保留药物对肿瘤的靶向作用。这一结果在对小鼠肺部切片和荧光成像分析中得到验证。

② 减轻肺部病理变化，降低ILD发生率：预饱和处理使T-DXd诱导的ILD发生率降低50%，同时减轻了肺泡壁厚度和免疫细胞浸润程度，改善了肺部炎症情况（图3）。

图3：预饱和处理组及未预处理组的H&E和CD8免疫组化染色图像

③ 安全性和耐受性良好：各治疗组小鼠均未出现体重变化，表明预饱和处理不会对小鼠的整体健康产生不良影响。同时也未影响T-DXd对4T1-hHER2肿瘤的治疗效果，不会降低药物的抗肿瘤疗效。

小 结

ADC药物的快速发展为肿瘤治疗带来了革命性突破，其独特的作用机制为多种难治性肿瘤带来了新的曙光。然而，这类药物在临床应用中也面临着诸多挑战，深入探究ADC药物相关ILD的发病机制，并开发有效的预防和管理策略，对于提升患者治疗体验和优化临床治疗方案具有至关重要的意义。

浙江省肿瘤医院科研团队的最新研究在这一领域取得重要进展，为ADC药物的安全应用和ILD的有效管理提供了新的思路和方法。研究团队聚焦于ADC代表性药物T-DXd，深入剖析其肺部脱靶效应机制，澄清了ADC类药物毒性的关键科学问题，并创新性提出通过IgG1或曲妥珠单抗预饱和FcγR的干预策略，在动物模型中证实该方案可显著降低ILD发生率，同时不影响T-DXd的抗肿瘤疗效4，为临床预防和管理ADC药物相关ILD提供了重要依据和切实可行的解决方案。

但该研究仍存在一定局限性。首先，结果主要基于小鼠模型得出，缺乏人体数据，需进一步临床验证；其二，研究主要阐明AM在ADC药物相关肺毒性中的作用，但尚不清楚其他免疫细胞（如B细胞）变化与T-DXd诱导的ILD之间的关联机制；其三，研究尚未充分了解FcγR多态性对治疗效果和不良事件的影响；且对T-DXd以外的其他ADC药物相关ILD缺乏考量，适用性受限。最后，在涉及曲妥珠单抗的联合治疗中，未充分考量心脏毒性。

我们期待未来通过持续的研究和临床实践，进一步完善ADC药物治疗方案，更好地平衡疗效与安全性，为肿瘤患者带来更优的治疗选择。

参考文献：

1. 祁雅丽，等. HER2阳性结直肠癌研究进展. 肿瘤防治研究,. 2023, 50(1): 86-93.

2. Liao D, et al. A Systematic Review of Mechanisms, Incidence, and Management of Trastuzumab Deruxtecan Induced ILD/Pneumonitis in Solid Tumors. Drug Des Devel Ther. 2025, 19:1655-1668.

3. 林佳琳，等. 抗体药物偶联物在乳腺癌领域的研究现状与展望. 中国癌症杂志, 2025, 35(2): 154-166.

4. Wei Q, et al. Perivascular Niche-Resident Alveolar Macrophages Promote Interstitial Pneumonitis Related to Trastuzumab Deruxtecan Treatment. Cancer Res. 2025 Apr 29:OF1-OF19.

5. 刘丽，等. 外泌体参与肺感染固有免疫过程的作用机制及其应用进展. 中国细胞生物学学报. 2022, 44(1): 224-232.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-160618

过期日期： 2026-05-27

编辑：Michelle

审校：Kelsey

排版：Barco

执行：Faline

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