缓解率超30%！免疫耐药无基因突变的肺癌患者也有药可用！

作者：seacat

ADC药物是目前热点开发药物，当ADC遇上PD-L1抗体，兼具毒素精准杀伤和抗肿瘤免疫作用的复合功能，能否起到1+1>2的作用呢？

ASCO 2025报道了两种PD-L1 ADC的初步研究数据，分别是辉瑞的PF-08046054（SGN-PDL1V）和我国复宏汉霖自主研发的HLX43。

这两种药物对免疫耐药的无驱动基因异常非小细胞肺癌的客观缓解率均超过30%，但SGN-PDL1V治疗PD-L1阴性患者无客观缓解病例。目前，SGN-PDL1V和HLX43在国内都开展了临床研究，有望为患者提供更有效的免疫治疗药物。

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PD-L1 ADC不是简单的免疫+化疗

PD-L1 ADC具有多种抗肿瘤机制，不是简单的药物叠加，具体抗肿瘤机制如下：

1、 利用搭载的毒素直接杀伤PD-L1阳性的肿瘤细胞，这是ADC最基本的抗肿瘤作用。

2、旁观者效应杀伤PD-L1阴性的肿瘤细胞，这也是新一代ADC普遍具有的能力，有利于克服肿瘤异质性。

3、 选择性杀伤Treg细胞，改变免疫抑制的肿瘤微环境。Treg细胞是抑制性的免疫细胞， 活化的Treg细胞也表达PD-L1，因此PD-L1 ADC选择性杀伤活化的Treg细胞，促进抗肿瘤免疫，这个是PD-L1 ADC的独特作用。

4、 不杀伤活化的抗肿瘤免疫细胞，虽然活化的CD4+、CD8+细胞、巨噬细胞等都有表达PD-L1，但是ADC不会对这些免疫细胞产生杀伤作用，因为这些细胞能通过MDR1外排泵把ADC的毒素排出细胞外，以避免ADC的杀伤。

5、阻断PD-1/PD-L1通路，促进抗肿瘤免疫，这也是PD-L1抗体的基本作用。由于ADC搭载了毒素，毒素限制了PD-L1抗体的剂量水平，有些PD-L1 ADC在临床剂量下对PD-L1阻断能力较低，如SGN-PDL1V。当然有些PD-L1 ADC在临床剂量下依然对PD-L1有较高的阻断作用，如HLX43在临床剂量下对PD-L1的阻断与阿替利珠单抗相近。

6、 与PD-1抗体联合可提高疗效，由于一些PD-L1 ADC对PD-L1阻断能力较低，因此联合PD-1抗体是可以提高对PD-1/PD-L1通路的阻断，提升疗效。

图一 HLX43作用机制

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SGN-PDL1V治疗免疫耐药的PD-L1阳性非小细胞肺癌缓解率32%

SGN-PDL1V搭载的毒素是微管抑制剂MMAE。ASCO 2025大会报道的 I期研究中有30例患者疗效可评估，这些患者96.7%接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗，66.7%接受过紫杉醇类化疗。

疗效数据显示，在PD-L1阳性患者中确认的客观缓解率（ORR）为32%，鳞癌和非鳞癌患者的确认ORR相近，分别为33.3% 和 31.6%。

然而在6例PD-L1阴性患者中确认的ORR为0。是否提示SGN-PDL1V的旁观者效应较弱？

30例患者中确认的中位缓解持续（DOR）时间为 7.8 个月。

安全性方面，92例患者可评估，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为周围感觉神经病变（27.2%）、恶心（25.0%）、腹泻（23.9%）和疲劳（21.7%）；大多数 TRAE 的严重程度为 1-2 级，5.4% 的患者因 TRAE 停止治疗。最常见的 ≥3 级 TRAE 是贫血（5.4%）。研究者评估的治疗相关免疫介导不良事件发生率为 14.1%； 3 级为 5.4%，无 4 级或 5 级。总的来说SGN-PDL1V的安全性还是不错的。

今年3月，SGN-PDL1V已获得在中国开展临床试验的许可。今年下半年预计在全球范围开展SGN-PDL1V用于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的一线治疗以及非小细胞肺癌（NSCLC）的二线及以上治疗III期研究。

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HLX43治疗免疫耐药非小细胞肺癌，ORR达38.1%，PD-L1阴性也有效

HLX43的搭载的毒素是拓扑异构酶1抑制剂。ASCO 2025报道了HLX43的Ia期和Ib期研究数据。Ia期纳入实体瘤患者，Ib期纳入非小细胞肺癌患者。这些患者均接受过免疫治疗。

图二 HLX43 Ia期和Ib期纳入的患者基线特征

研究者评估的Ia期的客观缓解率（ORR）为36.8%；其中75%的胸腺鳞状细胞癌患者达到部分缓解（3/4名，ORR = 75%）。Ib期2.0 mg/kg组非小细胞肺癌患者经研究者评估的ORR为38.1%，其中鳞癌患者的ORR为40%，非鳞癌为33.3%。值得关注的是，脑转移非小细胞肺癌患者的疾病控制率（DCR）达到100%。非小细胞肺癌患者不论是否存在脑转移、肝转移、PD-L1是否阳性，ORR差异不大，都超过30%。

Ia期研究的中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，Ib期2.0 mg/kg组的中位PFS为5.4个月。中位总生存期（OS）分别为8.9个月和未达到。

图三HLX43 Ia期和Ib期研究疗效汇总

安全性方面，。Ia和Ib期研究中，3级或以上的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为28.6%（Ia）和42.9%（Ib,2.0mg/kg）。2.0 mg/kg剂量下HLX43血液学毒性较低（贫血14.3%，淋巴细胞下降14.3%，血小板下降0%，中性粒细胞下降0%），治疗期间不良事件导致停药的比例为9.5%，支持未来扩展至一线疗法及联合治疗方案。常见治疗期间不良事件详见下图：

图四 HLX43 Ia期和Ib期的安全性汇总

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总结

PD-L1 ADC通过定向清除活化的Treg细胞可以改变免疫抑制的肿瘤微环境，有助克服免疫治疗耐药，也有潜力用于非小细胞肺癌一线治疗。目前公布数据的PD-L1 ADC各有特点，SGN-PDL1V结构比较传统，对PD-L1阴性的疗效可能较差，但安全性较好，血液学毒性少。

HLX43结构有升级，疗效比较强，即使PD-L1阴性也有效，但相对不良事件也较多，尤其血液学不良事件似乎较SGN-PDL1V多一些。不过两个药物的总体安全性都较好，目前未见治疗相关间质性肺病（ILD）报道。

参考文献

1、 Megan Atkins Ramirez, Midori Clarke, Steven Jin, Ellie Moskovitz, Andres Forero-Torres, Garrett Cornelison; Abstract 322: Nonclinical characterization of the secondary mechanisms of action of PF-08046054 (PDL1V), a novel vedotin ADC directed to PD-L1 that selectively depletes tumor cells without depleting healthy immune cells. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_1): 322. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-322

2、 Elisa Fontana, et al. Interim results of PDL1V (PF-08046054), a vedotin-based ADC targeting PD-L1, in patients with NSCLC in a phase 1 trial.

https://doi.org/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8611

3、 Jie Wang,et al. A phase I clinical study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetic characteristics of HLX43 (anti-PD-L1 ADC) in patients with advanced/metastatic solid tumors.

https://doi.org/10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.3025