Cell Rep Med | 开发治疗急性髓系白血病的新利器

急性髓系白血病（ Acute myeloid leukemia ， AML ）是常见的急性白血病，高发于中老年人群中， 5 年总体存活率仅有 30%【1】 。传统的化疗药物在使用初期有着较高的响应率，但长期的治疗效果匮乏，超过 50% 的患者会在一年之内复发【2】 。哪怕在接受目前治愈率较高的造血干细胞移植治疗之后，患者半年的复发率仍旧超过 50% ，总体一年存活率不足 1/3【3】 。这些结果暴露出现有的治疗方案并不能使患者长期获益，现有治疗策略存在较大的进步空间。

近年来， CAR-T 细胞疗法在 B 细胞恶性肿瘤中取得了耀眼的成绩，然而目前以靶向 CD33 、 CD123 和 CLL-1 为代表的 CAR-T 细胞疗法在 AML 病人中的治疗效果并未达到临床预期，少有长期持续缓解病例报道，同时部分伴有严重的造血毒性。因此，探索适用于 AML 治疗的其他 CAR-T 细胞靶点至关重要。

近日，浙江大学附属第一医院骨髓移植中心、良渚实验室、浙江大学血液学研究所孙洁教授、钱鹏旭教授、裴善赡研究员、黄河教授团队合作在Cell Reports Medicine发表了一篇题为“CD97-directed CAR-T cells with enhanced persistence eradicate acute myeloid leukemia in diverse xenograft models”的研究论文。该研究使用CD97作为AML的CAR-T细胞治疗新靶点。基于此开发的CD97 CAR-T细胞在多种异种移植模型中均展现出显著的疗效，为AML患者提供了新的潜在治疗选择，为未来的转化应用奠定了重要基础。

该研究首先通过生物信息学分析，结合对 AML 细胞系及患者样本的检测，发现 CD97 在患者的原代 AML 细胞、白血病干细胞（ Leukemia stem cell ， LSC ）及多种细胞系中高表达，且与不良预后显著相关，但在正常的造血干细胞中表达量较低。这种差异化的表达模式满足了将 CD97 作为治疗靶点的关键条件。然而，由于 T 细胞自身也表达 CD97 分子，最初开发的靶向 CD97 的 CAR-T 细胞存在自相残杀（ fratricide ）现象。团队通过敲除原代 T 细胞中 CD97 编码基因 ADGRE5 ，有效缓解了自相残杀的现象，成功恢复了 CAR-T 细胞的体外扩增能力。进一步的体内疗效验证发现，最初设计的 CD97 KO -9728z CAR-T 细胞虽然能延缓 AML 的进展，但缺乏持久的抗肿瘤活性， AML 会在短时间内快速复发。针对此问题，团队对 CAR 的结构进行优化，开发出升级版的 CD97 KO -9728z-1XX CAR-T 细胞。通过调整 CAR 传入胞内的信号强度，优化后的 CAR-T 细胞拥有更多的记忆表型分化和更少的耗竭，从而极大增强了 CAR-T 细胞持续抗肿瘤的活性。在多种 AML 细胞系及原代 AML 患者细胞构建的异种移植模型中，优化后的 CD97 KO -9728z-1XX CAR-T 细胞均展现出更 优越的治疗效果。尤为关键的是，它还能有效清除导致复发的根源 LSC ，为彻底消除复发隐患带来了希望。

浙江大学医学院博士研究生尚楷、良渚实验室博士后黄德玉、良渚实验室博士后刘军为本文的共同第一作者。孙洁教授、钱鹏旭教授、裴善赡研究员和黄河教授为该研究论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102148

制版人：十一

参考文献

[1] DINARDO C.D., H.P. ERBA, S.D. FREEMAN, et al. Acute myeloid leukaemia [J].The Lancet,2023, 401(10393): 2073-86.

[2] WALTER R.B., M. OTHUS, A.K. BURNETT, et al. Resistance prediction in AML: analysis of 4601 patients from MRC/NCRI, HOVON/SAKK, SWOG and MD Anderson Cancer Center [J].Leukemia, 2015, 29(2): 312-20.

[3] WEBSTER J.A., L. LUZNIK, I. GOJO. Treatment of AML Relapse After Allo-HCT [J]. 2021, Volume 11 - 2021.

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