有望成为全球首个上市的PROTAC药物，Vepdegestrant究竟有何过“药”之处？

2025年6月6日，Arvinas宣布已与其合作伙伴辉瑞公司向FDA提交NDA，申请批准Vepdegestrant用于治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。Vepdegestrant由Arvinas和辉瑞联合开发，并获得了FDA授予的快速通道认定。若能申请成功，vepdegestrant将成为全球首个上市的PROTAC药物。

此次申请基于VERITAC-2（NCT05654623）试验的结果，这是一项全球性、随机的3期临床试验，旨在评估Vepdegestrant（ARV-471）作为单药治疗与fulvestrant相比，在曾接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该试验结果最近在2025年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上展示，并被选为ASCO新闻发布会内容及“ASCO最佳研究”。详细结果也同时发表在《新英格兰医学杂志》上 。

乳腺癌中ER的致病机制与治疗策略

雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。雌激素与雌激素受体（ER）结合后，促进ER二聚化，随后转移到细胞核内，激活调节细胞生长、增殖和存活的基因。ER通过促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活来驱动癌症的发生。因此，ER靶向治疗是ER+乳腺癌的主要治疗策略之一，其作用机制主要包括以下几个方面：

乳腺癌中ER靶向治疗的作用机制

1. ER信号通路的阻断

ER靶向治疗的主要目标是阻断雌激素与ER的结合，从而抑制ER介导的信号通路。

常见的ER靶向治疗药物包括：

• 选择性雌激素受体调节剂（SERM）：如他莫昔芬，通过竞争性结合ER，阻断雌激素的作用，同时在某些组织中具有雌激素激动作用。

• 选择性雌激素受体降解剂（SERD）：如fulvestrant，通过诱导ER的构象变化，使其不稳定并被蛋白酶体降解，从而阻断ER的功能。

• 芳香化酶抑制剂（AI）：如阿那曲唑，通过抑制芳香化酶的活性，减少体内雌激素的合成，从而降低雌激素对肿瘤的刺激。

2. PROTAC ER降解剂

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种新型的ER靶向治疗策略，通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统直接降解ER。

3. 联合治疗策略

为了克服耐药性和提高治疗效果，ER靶向治疗常与其他治疗手段联合使用：

• 与CDK4/6抑制剂联合：如Palbociclib，通过抑制CDK4/6的活性，阻止细胞周期进程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

• 与mTOR抑制剂联合：如依维莫司，通过抑制mTOR信号通路，进一步抑制肿瘤细胞的生长和存活。

• 与PI3K抑制剂联合：如Alpelisib，通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，克服因PI3K/AKT/mTOR通路激活导致的内分泌治疗耐药。

Vepdegestrant（ARV-471）

Vepdegestrant（ARV-471）是目前研究最深入的PROTAC ER降解剂之一，能够附着在雌激素受体上，并通过细胞的自然蛋白质处理系统将其标记为待清除。通过去除雌激素受体，Vepdegestrant可能会使肿瘤停止生长或缩小。其具体作用机制如下：

Vepdegestrant的作用机制示意图。图中示意性展示了通用的PROTAC蛋白降解剂、cereblon E3连接酶和雌激素受体（ER）靶蛋白。Vepdegestrant的化学结构显示在方框图中。

• 直接降解ER：Vepdegestrant通过与ER结合，并招募E3泛素连接酶，使ER被泛素化并被蛋白酶体降解。

• 高效降解野生型和突变型ER：Vepdegestrant不仅能够降解野生型ER，还能降解多种临床相关的突变型ER，如Y537S、D538G等。

  肿瘤会发展出常见的耐药突变，这些突变并不依赖雌激素受体（ER）途径来促进生长。

• 迭代作用机制：Vepdegestrant在诱导ER泛素化后可以从三元复合体中释放出来，继续结合并降解更多的ER分子，从而实现高效的ER降解。

Vepdegestrant的临床前研究与优势

Vepdegestrant对标的药物是fulvestrant。Fulvestrant是首个SERD，于2002年获得FDA批准。Fulvestrant是ER+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的标准治疗方案；然而，它需要通过肌肉注射给药，并且在其批准剂量下，雌激素受体蛋白的降解率为40%–50%。

Vepdegestrant是一种口服PROTAC雌激素受体降解剂，能够降解野生型ER及其具有临床相关性的突变体。在ER+乳腺癌细胞系中，Vepdegestrant的半最大降解浓度（DC50）约为1nM，并且对野生型和突变型ER的降解水平相似。

在ER+乳腺癌模型的临床前研究中，Vepdegestrant在细胞系中诱导野生型ER和多种突变型ER的降解率≥90%，并抑制了依赖ER的乳腺癌细胞系的增殖。

在体内实验中，Vepdegestrant每日剂量在3到30mg/kg之间时，在MCF7原位异种移植模型中实现了85%到120%的肿瘤生长抑制（TGI）。

在同一模型中，30 mg/kg剂量的Vepdegestrant实现了完全的肿瘤生长抑制（105%），而fulvestrant（200 mg/kg，每两周两次，持续2周，随后每周一次，持续2周）仅实现了46%的TGI。

在激素非依赖型ER Y537S患者来源的异种移植乳腺癌模型中，每日剂量为10和30 mg/kg的Vepdegestrant显示出肿瘤缩小的效果（分别为99%和107%的TGI），并将ER水平分别降低了79%和88%。相比之下，fulvestrant在同一模型中仅实现了62%的TGI，并将ER水平降低了63%。

VERITAC-2临床研究信息

VERITAC-2研究是一项多中心、随机、开放标签的研究，该试验在25个国家的试验点共招募了624名患者。

在该试验中，43%的患者（n=270）检测出存在ESR1突变。主要终点是由盲态独立中心审查确定的ESR1突变和意向治疗人群的无进展生存期（PFS）。总生存期是关键次要终点。

VERITAC-2研究中的患者人群代表了美国真实世界中的二线治疗环境。

研究结果显示，在携带 ESR1 突变的患者群体中， vepdegestrant 展现出了突破性疗效。相比对照组药物fulvestrant，vepdegestrant将患者的中位无进展生存期（PFS）从2.1个月显著延长至5.0个月，疾病进展或死亡风险降低43%（HR=0.57；95% CI：0.42–0.77，P<0.001）。

在全部人群中，虽然vepdegestrant组和fulvestrant组的PFS未达到统计学显著差异（3.7个月vs 3.6个月，HR=0.83），但ESR1突变亚组的突出获益足以支撑其成为该人群的重要治疗选择。

安全性方面，vepdegestrant表现出可接受的安全性特征。两组3级及以上治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为23%和18%。

Vepdegestrant的药用潜力

在二线治疗环境中，对于约2万名患有ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的患者来说，需要新的治疗选择。Vepdegestrant有潜力成为ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌的最佳治疗方案。

作为一种PROTAC雌激素受体（ER）降解剂，Vepdegestrant凭借其独特的机制，在二线及以后治疗环境中针对ESR1突变的ER靶向治疗中脱颖而出。

在携带ESR1突变的患者中，Vepdeg相较于当前的标准治疗药物fulvestrant，显示出具有临床意义的中位无进展生存期（PFS）获益。

Vepdeg的安全性和耐受性进一步证明了其可能具备同类最佳的药物特性。

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