大发现！Nature揭示男性肿瘤患者预后差的免疫机制！肿瘤＋免疫更易发顶刊！

当我们谈论癌症时，一个显著的现象是：许多类型癌症中，男性死亡率往往高于女性。例如，肝癌、头颈癌等常见癌症，男性患者的预后通常更差。究竟是什么导致了这种性别差异？2025年6月，Nature杂志发题为Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome 的研究论文，揭开关键线索：男性特有的 Y 染色体丢失（Loss of Y chromosome, LOY）可在肿瘤微环境中形成免疫陷阱，削弱关键的免疫细胞功能，加速癌症进展。这项由美国 Cedars-Sinai 医学中心团队完成的研究，通过泛癌分析和小鼠模型实验，首次系统性揭示了 LOY 在肿瘤细胞与免疫细胞间的 "联动效应"。

Y 染色体丢失：男性体细胞中最常见的基因悲剧

LOY 并非罕见现象 —— 它是男性外周血单个核细胞（PBMC）中最常见的体细胞突变。随着年龄增长，约 40% 的老年男性 PBMC 中会出现 LOY。此前研究已发现，PBMC 中的 LOY 与上皮癌死亡率升高相关，但机制尚不清楚。研究者首先构建 "Y 染色体转录特征"（YchrS），通过 9 个稳定表达的 Y 染色体基因（如 DDX3Y、KDM5D），精准预测肿瘤组织的 LOY 状态。分析涵盖 29 种人类肿瘤的 4127 个样本后，他们发现：（1）LOY在恶性上皮细胞中高度普遍：且其发生率与患者年龄增长呈负相关，并存在显著的种族差异（非裔美国患者肿瘤中的 LOY 水平最低）。（2）LOY是独立的不良预后标志物：与保留完整Y染色体（WTY）的患者相比，LOY肿瘤患者的总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）显著缩短，风险比（HR）分别高达 1.51 和 1.43 倍（图1h）。这表明，LOY 不仅仅是衰老的伴随现象，更是与肿瘤侵袭性直接相关。

为探究 LOY 驱动肿瘤进展的机制，研究者对 LOY 肿瘤细胞进行了单细胞测序和功能实验。结果描绘出LOY如何为癌细胞“赋能”的图景：(1)基因组不稳定性加剧：LOY 肿瘤表现出更高的肿瘤突变负荷（TMB） 和 肿瘤新抗原负荷（TNB），DNA 损伤修复相关通路（如同源重组修复HRD）异常激活，导致染色体不稳定性（CIN） 显著增加（Extended Data Fig. 3）。(2)代谢重编程：LOY 上皮细胞表现出典型的 “瓦博格效应”（Warburg effect） 特征——上调糖酵解和缺氧相关通路，下调有氧呼吸和线粒体功能，为快速增殖的肿瘤细胞提供能量和生物合成前体（图2e, f）。(3)免疫逃逸能力增强：LOY 细胞下调MHC-I类和II类分子的表达（图2g），这使得它们能更有效地逃避 T 细胞的识别（“隐身”）。同时，它们还激活血管生成，上调多种免疫检查点分子（如 PD-1, CTLA-4, LAG3, TIGIT） 表达，共同营造一个高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）（Extended Data Fig. 3h）。

在小鼠模型中，利用 CRISPR-Cas9 技术特异性敲除 Y 染色体关键基因产生的肿瘤细胞（Y-KO），表现出更强的增殖能力、干细胞特性和显著的基因组变异，进一步在功能水平验证了 LOY 对肿瘤恶性表型的直接促进作用。

这项研究最关键的发现在于揭示了 LOY 在肿瘤微环境（TME） 中的广泛存在和细胞间的关联：LOY 并非仅限于癌细胞本身，在肿瘤浸润的免疫细胞，尤其是 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞中也广泛存在 LOY，且其发生率与癌细胞中的 LOY 高度正相关（图3）。

研究者分析 17 种上皮癌的单细胞数据后发现：(1) 非恶性细胞普遍存在LOY：包括免疫细胞（T细胞、B细胞、髓系细胞等）和基质细胞（成纤维细胞、内皮细胞）。(2) 恶性-良性细胞的LOY关联：当肿瘤上皮细胞存在 LOY 时，其周围的非恶性细胞（包括 T 细胞）也更有可能发生 LOY（图3b）。这种关联在人类数据和小鼠模型（BBN诱导的膀胱癌、皮下移植瘤模型）中均得到证实。(3) 直接证据：在人类膀胱癌组织样本中，通过结合荧光原位杂交（FISH） 检测 Y 染色体和 CD45 免疫组化（IHC） 标记免疫细胞，研究者直接在组织原位观察到 CD45⁺ 免疫细胞（图3c）和 CD45⁻ 非免疫细胞中都存在 LOY 的细胞核。(4) LOY 重编程 T 细胞。

LOY 对 T 细胞的功能产生了深远而负面的影响（图5）：①CD4⁺ T 细胞：LOY CD4⁺ T 细胞高表达 免疫检查点分子（如 PD-1, CTLA-4, LAG3, TIGIT） 和 共刺激分子（如 ICOS, TNFRSF9），其转录组特征强烈富集于 T 细胞耗竭（exhaustion） 和 调节性 T 细胞（Treg） 表型（图5b,c），成为释放抑制信号的“帮凶”。②CD8⁺ T 细胞“失能”：与预期相反，LOY CD8⁺ T 细胞下调了包括 PD-1、CTLA-4 在内的多个免疫检查点分子、细胞毒性相关基因以及 T 细胞受体（TCR）信号通路基因的表达（图5d,e），呈现出一种类似naive或功能失调的状态，丧失了对肿瘤细胞的杀伤能力，无法有效执行抗肿瘤免疫反应。

这种在同一个肿瘤内发生的“肿瘤细胞 - T 细胞 LOY 联动”，形成了一个恶性循环：癌细胞可能通过某种机制（如分泌因子或外囊泡）促进 LOY 免疫细胞浸润，或者诱导浸润的 Y⁺ 免疫细胞发生 LOY；而功能严重受损的 LOY T 细胞（耗竭的 CD4⁺ T 和无能的 CD8⁺ T 细胞）又无力清除 LOY 癌细胞，最终导致免疫监视彻底崩溃，肿瘤进展失控，患者预后急剧恶化。

基于上述发现，研究者构建了一个整合上皮细胞、CD4 + 和 CD8+ T 细胞 LOY 状态的预后模型。结果极具临床价值：(1)独立预后因素：LOYSᶜᴿ 上皮细胞、CD4⁺ T 细胞和 CD8⁺ T 细胞特征均能独立预测患者不良预后（OS风险比分别为 1.33, 1.66, 1.65），而对应的 WTYsᶜᴿ 特征则具有保护作用。(2)协同恶化效应：当肿瘤同时存在上皮细胞 LOY 和 T 细胞（CD4⁺ 或 CD8⁺）LOY 时，患者预后最差（图5g）。例如，与仅上皮细胞高 LOY 的患者相比，上皮细胞和 CD8⁺ T 细胞均高 LOY 的患者生存期显著缩短。(3)预测工具（Nomogram）：研究者开发了一个结合患者年龄以及上述三种 LOYSᶜᴿ 特征评分的 列线图（Nomogram）（图5h）。该工具能较准确地量化预测患者 2 年、5 年和 8 年的死亡风险，为个体化预后评估和临床决策提供了新的理论工具（其校准曲线显示预测与观察值吻合度良好）。

这一发现对癌症免疫治疗具有重大启示：T 细胞中的 LOY 及其导致的深度功能抑制，可能是部分男性患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫检查点阻断（ICB）疗法响应率较低的潜在原因之一。未来，在治疗前筛查患者肿瘤组织和/或外周血中的 LOY 状态，可能成为优化男性癌症患者（尤其是那些上皮细胞高LOY 的患者）治疗方案（如选择更积极的联合治疗或探索克服 T 细胞功能障碍的新策略）的关键步骤。此外，基于 LOY 状态筛选或改造用于 TIL 疗法或 CAR-T 疗法的T 细胞也值得探索。

Loss of chromosome Y in primary tumors

LOY 是如何在肿瘤细胞与免疫细胞（特别是 T 细胞）之间传递的，是通过肿瘤源性外泌体，还是特定的细胞因子介导的 LOY 免疫细胞募集，还是细胞间接触诱导，这是个有趣的问题。

另：作者将原始数据和代码均已上传，大家可以学习哦！