《Life Sciences》最新研究，ON101乳膏在放射性皮炎治疗中的潜在突破

随着放射治疗在肿瘤综合治疗中的广泛应用，放射性皮炎（radiation-induced dermatitis, RID）作为一种常见的急性或慢性副作用，已经成为影响患者生活质量与治疗依从性的关键因素之一。文献报道显示，一些放疗患者会在治疗过程中出现不同程度的皮肤损伤，轻者表现为红斑、干燥和脱屑，重者可形成糜烂、溃疡甚至继发性感染。由于RID的高发性与反复性，如何有效预防和治疗该类皮肤损伤，已成为放疗相关支持治疗的重要研究方向。

尽管已有部分局部治疗方案，如皮质类固醇、保湿剂或EGF喷雾等在临床中应用，但其疗效仍以对症缓解为主，缺乏针对RID发病机制的精准干预策略。在此背景下，近日发表在国际期刊《Life Sciences》的一项临床前研究指出：ON101乳膏及其活性成分PA-F4（到手香提取物）通过调控Keap1/Nrf2信号通路，不仅在细胞及动物模型中验证了ON101在抑制氧化应激与炎症反应中的作用机制，也为该产品在癌症放疗支持治疗中的转化应用提供了初步的实验依据，达到“癌症治疗不中断”的临床价值。

放射性皮炎的机制挑战：

氧化应激与炎症的交织放大

放射性皮炎的发生本质上是放疗过程中电离辐射对皮肤组织的直接损伤及由此诱发的复杂生物学反应的结果。研究显示，辐射可迅速引起活性氧（ROS）的剧烈释放，从而导致角质形成细胞与真皮成纤维细胞发生凋亡或损伤，并通过激活NF-κB通路等炎症反应，诱导一系列细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）释放，加剧局部组织破坏和修复延迟。

在这一过程中，细胞应激调控通路Keap1/Nrf2被认为发挥着关键作用。Nrf2是一种在应激条件下可上调抗氧化蛋白表达的转录因子，在正常状态下受Keap1蛋白抑制，处于降解状态。而在ROS积累时，Keap1构象变化使Nrf2得以转位入核，激活下游HO-1、NQO1等抗氧化防御基因的表达。然而，在放疗引起的持续氧化应激中，Keap1的过度表达反而抑制了Nrf2的核转位，导致皮肤抗氧能力下降，从而加重RID病情。

因此，如何恢复或增强Nrf2通路活性，成为调节放疗相关皮肤损伤、促进组织保护与再生的潜在靶点。

ON101激活Nrf2：

双重抗氧化与抗炎协同效应

ON101乳膏是中国台湾合一生技（Oneness Biotech）研发，经我国核准的天然药物1.1类新药，在糖尿病足溃疡（DFU）适应症上获得批准。其核心成分为0.25%的PA-F4（提取自到手香）和1%的S1（提取自积雪草），前者具有良好的抗炎活性，后者则以促进组织修复著称。此前已有研究表明，ON101能够通过调节巨噬细胞极化及局部免疫环境，显著促进慢性伤口愈合。

本项新研究首次将ON101引入放射性皮炎的治疗场景。研究团队采用急性放射性皮炎小鼠模型（连续五日，每日6 Gy，总剂量30 Gy）模拟放疗皮肤损伤，并分别设立ON101组、PA-F4单独处理组、皮质类固醇组、安慰剂组及未治疗对照组进行干预比较。结果显示，ON101乳膏可降低放射性皮损的严重程度评分，同时有效控制治疗期体重波动，反映出良好的全身耐受性。

组织病理学分析进一步证实：ON101处理可逆转因辐射引起的表皮增厚与真皮纤维化，恢复皮肤结构弹性；Masson三色染色与H&E结果均显示，ON101组胶原沉积减少、炎症细胞浸润减轻。与此同时，免疫组化结果显示，NLRP3、γ-H2AX和IL-1β等炎症与DNA损伤标志物在ON101处理组中表达水平显著降低，提示其在多机制水平上有效缓解辐射带来的多重皮肤损害。

分子机制揭示：

ON101通过抑制Keap1激活Nrf2

为进一步揭示ON101发挥抗氧化及抗炎作用的分子机制，研究团队对小鼠皮肤组织进行RNA测序分析。结果显示，ON101处理组中Keap1表达下调，伴随Nrf2信号通路显著激活，诱导HO-1、NQO1等抗氧化基因表达上升，表明其通过经典的Keap1/Nrf2轴实现对皮肤氧化应激的抑制。

不仅如此，ON101还上调了多种与组织再生相关的关键调控因子基因表达（包括EGFR、VIM、CTNNB1），暗示其在修复受损皮肤屏障、促进上皮细胞重建方面亦具有潜在效用。这一作用机制通过Western blot（西方印渍法）进一步验证：ON101处理后，p62和核Nrf2表达水平均显著升高，提示其可通过激活p62-Keap1-Nrf2通路打破Keap1对Nrf2的持续抑制，进而增强皮肤抗氧化能力。

体外实验进一步验证了ON101及其活性成分PA-F4对辐射损伤细胞的保护效应。在HaCaT（人角质形成细胞）和HDF（人真皮成纤维细胞）模型中，ON101和PA-F4可提升细胞存活率，降低NF-κB通路活性，减少ROS积累，调控GSH/GSSG比值，增强细胞抗氧化反应。同时，在Nrf2敲低模型中，细胞对辐射的敏感性显著增强，进一步印证ON101作用机制依赖Nrf2信号通路的完整性。

治疗外推与机制延展：

从糖足到放射性皮炎

值得注意的是，ON101乳膏作为已上市产品，其在糖尿病足溃疡（DFU）治疗中的疗效已被大样本Ⅲ期临床试验和真实世界研究充分验证。其作用机制主要是调节M1与M2巨噬细胞免疫平衡，改善慢性炎症状态，促进组织再生，最终达到抗炎、促愈的治疗效果。这样的临床治疗目标与RID这一以急性炎症和ROS破坏为核心的疾病背景是相同的。

不同于糖足中的慢性低度炎症，放射性皮炎为高强度突发性氧化应激主导的损伤过程。本研究表明，ON101能够有效激活Nrf2抗氧化路径，在RID模型中迅速响应并调节皮肤应激状态，其活性成分PA-F4所具备的抑制NLRP3炎性小体激活与ROS生成的能力，或许正是其“跨适应症”治疗基础所在。

此外，与传统皮质类固醇药物不同，ON101不依赖广谱免疫抑制，其长效性、安全性、以及外用便捷性，更适合用于长期支持治疗或预防性护理路径，具备良好的转化前景。经实验结果证实，ON101相较于传统皮质类固醇药物（‌倍他米松Betamethasone），具有更佳的预防、治疗放射性皮炎效果。

进入临床的可能路径：

靶点明确、机制清晰、安全性良好

ON101乳膏治疗放射性皮炎的前瞻性不仅体现在其药效机制和体内外验证结果，更体现在其可转化性基础：明确的作用靶点（Keap1/Nrf2）、丰富的药理研究数据、以及已被验证的生产质量控制体系，意味着该药物极有可能在短时间内推进至多中心临床研究阶段。

根据目前研究结果，ON101的治疗效益主要体现于两个层面：一是缓解急性RID反应，降低局部皮肤红斑、糜烂与溃疡发生率；二是在组织修复阶段促进上皮再生与结构恢复，从而缩短RID病程并减少长期色素沉着与纤维化后遗症。这一多靶点、多阶段的作用模式，或可与现有的放疗辅助用药形成协同增效。

基于这些机制与数据基础，ON101未来不仅可能成为针对放射性皮炎的首个机制性治疗外用制剂，其抗氧化+抗炎+促再生的复合功能，也为其他放疗相关副反应（如黏膜炎、口腔溃疡等）提供潜在适应症拓展路径。

[1] Tsai, Yi-Chieh, Ming-Shou Hsieh, Iat-Hang Fong, Chi-Tai Yeh, and Shun-Cheng Chang. ON101 counteracts oxidative stress and inflammation in radiation-induced dermatitis through Keap1/Nrf2 signaling. Life Sciences (2025): 123788.
[2] Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2122607.

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