移植药学前沿文摘丨第29期：使用机器学习预测儿童肾移植受者的移植物存活率

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2024年8月

Pediatric Nephrology

原文链接：https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00467-024-06484-5.pdf

摘要

背景：识别影响肾脏移植中移植物存活的因素可以提高移植物的存活率并减少死亡率。人工智能建模能够公正地评估临床医生的偏见。本研究旨在通过使用机器学习来探讨影响儿童肾脏移植中移植物存活的因素。

方法：对1994年至2021年间接受肾脏移植并进行超过12个月随访的儿童患者的记录进行了回顾性分析。采用最近邻方法填补数据集中48个变量的缺失字段。训练了包括朴素贝叶斯、逻辑回归、支持向量机（SVM）、多层感知器和XGBoost在内的模型，以预测移植物存活。研究使用80%的患者数据作为训练集，其余20%用于测试集。模型的性能通过准确率和F1分数指标进行评估。

结果：研究分析了465名肾脏移植受者。其中，56.7%为男性，移植时的平均年龄为12.08±5.01岁。在肾脏移植中，73.1%（339名）来自活体供体，34.5%（160名）为预防性移植，2.2%（10名）为二次移植。机器学习模型识别出与移植物存活相关的多个特征，包括抗体介导的排斥反应（+0.7）、急性细胞排斥反应（+0.66）、3年时的eGFR（+0.43）、5年时的eGFR（+0.34）、移植前的腹膜透析（+0.2）和尸体供体（+0.2）。逻辑回归和SVM模型的性能相似。F1分数为91.9%，准确率为96.5%。

结论：机器学习可以用于识别影响肾脏移植受者移植物存活的因素。通过扩展类似的研究，可以在移植前创建风险地图。

前言

肾脏移植是针对处于终末期慢性肾病的儿童患者最安全、最有效的肾脏替代治疗。然而，术后最大的挑战仍然是实现长期的移植物存活。一些影响移植物功能的因素是不可改变的，例如患者年龄和原发肾病的原因，但仍有许多因素是可以调控的，例如人类白细胞抗原（HLA）不匹配的数量、供体来源以及术后免疫抑制治疗的选择。儿童肾脏病学医生的目标应该是在肾脏移植之前预见可调控的因素，并为每位患者制定个性化的治疗计划。机器学习是人工智能的一种，专注于开发算法和统计模型，使计算机能够在没有明确指令的情况下执行特定任务。机器学习使计算机能够从数据中学习并根据数据做出预测，而不只是接受指令。机器学习的过程包括两个不同的阶段。初始阶段是训练过程，在此过程中，使用数据训练数学模型以区分给定的类别。第二阶段是测试在第一阶段创建的模型的性能。

Yoo等（2017）利用机器学习预测3117名肾脏移植受者的移植物存活，发现急性排斥反应与移植物失败相关。作者得出结论，机器学习是一种可行的预测移植物失败的方法。在巴西的一项回顾性研究中，对1255名成人患者使用了五种机器学习算法，以预测30天内的移植物排斥反应。1987年至2014年期间，分析了在美国联合器官共享（UNOS）系统中登记的肾脏移植患者的数据，发现该模型的5年一致性指数为0.724。包括27项研究的荟萃分析利用机器学习预测移植物存活，总共使用了29种不同的机器学习算法。基于机器学习的模型在肾脏移植后预测移植物存活的敏感性和特异性均为0.81（95%置信区间0.76至0.86）。大规模研究分析了急性排斥、延迟移植物功能、患者存活率和移植物存活率等参数。

Killian等人尝试使用机器学习预测儿童实质器官移植受者在第1年、第3年和第5年的住院率。基于20个参数的人工神经网络用于研究107名儿童肾脏移植受者的延迟移植物功能。在训练集中，准确率为89.1%，而在验证集中为76.9%。近年来，人工智能在肾脏移植和移植物存活研究中的应用逐渐与成人研究相结合。然而，关于儿童肾脏移植的数据仍然有限。本研究的目的是利用机器学习识别影响儿童肾脏移植受者移植物存活的因素。

1.研究方法

本文采用了一种综合性的研究方法，具体包括以下几个方面：

1.1数据收集与处理：

本研究对1994年至2021年间接受肾脏移植的儿童患者的医疗记录进行了回顾性分析，共收集了465名患者的数据，平均移植年龄为12.08±5.01岁，男性263人（56.7%），移植类型中，73.1%为活体供体，36.6%为预防性移植，2.2%为二次移植。记录了48个变量，包括患者的人口统计特征、供体特征、HLA匹配情况及术后随访数据，移植后肾小管滤过率（eGFR）和排斥反应情况。缺失值使用K近邻插补法进行填补。

1.2机器学习模型：

研究使用了多种机器学习算法，包括朴素贝叶斯、逻辑回归、支持向量机（SVM）、多层感知器（MLP）和XGBoost。模型训练采用80%的数据用于训练集，20%的数据用于测试集。模型的性能通过准确率和F1分数进行评估。

1.3特征重要性分析：

为了评估各个特征对模型预测的贡献，研究采用了SHAP（SHapley Additive exPlanations）值，基于合作博弈理论，公平地分配每个变量对模型预测的“贡献”。

1.4统计分析：

使用SPSS 21.0进行统计分析，采用单变量Cox回归分析确定影响移植肾存活的因素，统计显著性设定为P < 0.05。

1.5公式：

eGFR的计算公式为：eGFR=41.3×(height/serum Cr)

2. 结果与分析

2.1患者的基本特征、移植情况及术后随访特征

表 1与移植及术后随访相关的患者特征

变量

移植时的平均年龄（岁）

12.08 ± 5.01

原发肾病（%）

先天性肾脏和尿路畸形

168 (36.1)

肾小管疾病

138 (29.7)

肾小管间质性疾病

17 (3.7)

囊性肾病

57 (12.3)

尿路结石

16 (3.4)

溶血性尿毒症综合征

8 (1.7)

血管炎

6 (1.3)

不明病因

45 (9.7)

其他

10 (2.1)

移植前肾脏替代治疗（%）

腹膜透析

135 (29.0)

预防性

170 (36.6)

移植前EBV血清阳性率（%）

406 (87.3)

移植前CMV血清阳性率（%）

436 (93.8)

移植前PRA阳性率（%）

14 (3.0)

HLA-A匹配（%）

0

82 (17.6)

1

307 (66.0)

2

47 (10.1)

HLA-B匹配（%）

0

97 (20.9)

1

301 (64.7)

2

38 (8.2)

HLA-DR匹配（%）

0

31 (6.7)

1

338 (72.7)

2

67 (14.4)

诱导治疗（%）

仅泼尼松

258 (55.5)

泼尼松加巴利昔单抗

63 (13.5)

泼尼松加ATG

144 (31.0)

维持治疗（%）

泼尼松+ MMF + 他克莫司

376 (80.9)

泼尼松+ MMF + 环孢素A

78 (16.8)

泼尼松+ AZA + 环孢素A

8 (1.7)

泼尼松+ AZA + 他克莫司

2 (0.4)

泼尼松+ mTOR + 他克莫司

1 (0.2)

注：CAKUT：先天性肾脏和尿路畸形；EBV：埃比斯坦-巴尔病毒；CMV：细胞巨噬病毒；PRA：反应性抗体；HLA：人类白细胞抗原；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；MMF：吗啉酸酯；AZA：氮杂环酮；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。

2.2移植物存活情况

图1显示了研究中分析的患者的10年eGFR值。在本研究分析的465名患者中，移植后10年内有20.9%（97名患者）经历了移植物失功，随访的中位时间为9.98年，移植物失功的中位时间为3.54年（四分位数范围1.07–8.18年）。在93名移植物失败原因明确的患者中，慢性抗体介导的排斥反应是主要原因，占87.1%；复发性尿路感染占4.3%；BK病毒相关肾病（BKyVAN）占6.5%；恶性肿瘤占2.2%。该研究人群的全因死亡率为4.1%（19名患者），其中5%（5名患者）的移植物功能正常。移植物失功的患者随访时间较短（9.49±4.17年 vs. 12.52±4.92年，p < 0.001），且移植前PRA阳性、急性细胞排斥和抗体介导的排斥反应的发生率高于未发生移植物失功的患者（p值分别为0.015、<0.001和<0.001）（表2）。Cox回归分析显示，移植物失功与死者供体、抗体介导的排斥反应以及1-3年和5年的eGFR值相关。Cox回归模型构建显示，5年eGFR和抗体介导的排斥反应是移植物失功的独立风险因素（表3）。

图 1儿科肾移植受者的 eGFR 值随时间变化情况

表 2 移植物失败与未失败患者特征比较（n = 465）

变量

移植物失败（n = 97）

未失败（n = 368）

p值

移植时的平均年龄（岁）

12.55 ± 4.25

11.85 ± 5.37

死者供体（%）

31 (32.0)

85 (25.2)

原发肾病（%）

先天性肾脏和尿路畸形

37 (38.1)

122 (36.4)

肾小管疾病

26 (26.8)

105 (31.3)

肾小管间质性疾病

2 (2.1)

15 (4.5)

囊性肾病

14 (14.4)

40 (11.9)

其他

18 (18.6)

53 (15.8)

移植前肾脏替代治疗（%）

血液透析

30 (31.3)a

122 (36.2)a

腹膜透析

38 (39.6)b

28 (29.2)a

预防性

125 (37.1)a

移植前反应性抗体阳性率（%）

11 (2.7)

3 (0.6)

HLA-A匹配（%）

0

19 (20.7)

59 (18.3)

1

66 (71.7)

227 (70.3)

2

7 (7.6)

37 (11.5)

HLA-B匹配（%）

0

22 (23.9)

71 (22.0)

1

67 (72.8)

221 (68.4)

2

3 (3.3)

31 (9.6)

HLA-DR匹配（%）

0

4 (4.3)

25 (7.7)

1

75 (81.5)

251 (77.7)

2

13 (14.1)

47 (14.6)

诱导治疗（%）

仅泼尼松

53 (54.6)

186 (55.2)

泼尼松加巴西利单抗

8 (8.2)

52 (15.4)

泼尼松加ATG

36 (37.1)

99 (29.4)

维持治疗（%）

泼尼松+ MMF + 他克莫司

78 (80.4)

272 (80.7)

泼尼松+ MMF + 环孢素A

16 (16.5)

60 (17.8)

其他方案

3 (3.1)

5 (1.5)

术后CMV感染（%）

5 (5.2)

21 (6.2)

术后EBV感染（%）

6 (6.4)

18 (5.3)

BKyVAN（%）

7 (7.2)

11 (3.3)

急性细胞排斥反应（%）

46 (47.4)

54 (16.0)

<0.001

抗体介导的排斥反应（%）

34 (35.1)

31 (9.2)

<0.001

第一年的eGFR

60.34 ± 33.56

78.75 ± 25.97

<0.001

第三年的eGFR

42.76 ± 30.61

74.36 ± 23.45

<0.001

第五年的eGFR

36.53 ± 28.86

67.87 ± 22.67

<0.001

注：CAKUT：先天性肾脏和尿路畸形；PRA：反应性抗体；HLA：人类白细胞抗原；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；MMF：吗啉酸酯；EBV：埃比斯坦-巴尔病毒；CMV：细胞巨噬病毒；BKyVAN：BK病毒相关肾病；eGFR：估算的肾小管滤过率。表中带有字母的数字表示在0.05水平上没有显著差异的子集。

表 3 移植物失败的单变量和多变量Cox回归分析

变量

HR

95% CI

p值

单变量分析

死者供体

1.004-2.440

移植前肾脏替代治疗

参考：预防性肾移植

血液透析

0.531-1.494

腹膜透析

0.520-1.411

移植前PRA阳性

0.825-8.379

抗体介导的排斥反应

1.461-3.408

<0.001

急性细胞排斥反应

0.906-2.059

第一年的eGFR

0.978-0.994

<0.001

第三年的eGFR

0.962-0.980

<0.001

第五年的eGFR

0.961-0.982

<0.001

多变量模型分析

死者供体

0.463-1.729

抗体介导的排斥反应

1.048-3.460

第一年的eGFR

0.998-1.026

第三年的eGFR

0.972-1.003

第五年的eGFR

0.960-0.989

注：HR：风险比（Hazard Ratio）；CI：置信区间（Confidence Interval）；PRA：反应性抗体；eGFR：估算的肾小管滤过率

2.3基于SHAP的模型可解释性分析

在机器学习模型中，六个与移植物失败显著相关的特征被识别为：抗体介导的排斥反应（+0.7）、急性细胞排斥反应（+0.66）、第三年的eGFR（+0.43）、第五年的eGFR（+0.34）、移植前的腹膜透析（+0.2）和死者供体（+0.2）（见图2和图3）。在模型中包含的48个特征中，移植前的血液透析、供体血型（AB）、术后尿路感染、腹膜透析的持续时间以及HLA-A抗原的两个匹配未被发现对移植物失败的预测有效（见图3）。

图 2基于SHAP的移植物失败预测特征重要性评估（特征重要性通过每个特征对移植物失功预测的相对贡献进行测量）

图 3患者特征对移植物失功预测的影响分布（每个患者在图中的位置表示该特征对其移植物存活概率的影响，右侧的点表示更可能预测该患者的移植物存活，而左侧的点则表示更可能预测移植物失败。）

2.4机器学习算法的预测性能

在训练组和测试组中分别计算SVM、logistic回归、朴素贝叶斯、MLP和XGBoost模型的准确性和F1测度。在试验组中，线性支持向量机和逻辑回归模型的准确率为96.5%，F1测度为91.9%(表4)。

表 4 机器学习算法的预测性能

模型

训练准确率（n=347）

训练F1值（n=347）

测试准确率（n=86）

测试F1值（n=86）

线性支持向量机（SVM）

96.2%

91.2%

96.5%

91.9%

逻辑回归

97.1%

93.4%

96.5%

91.9%

朴素贝叶斯

88.8%

76.1%

90.7%

77.8%

多层感知器（MLP）

96.8%

95.1%

89.4%

84.5%

XGBoost

98.6%

98.3%

88.9%

85.3%

注：训练准确率表示模型在训练数据集上的正确预测比例。训练F1值是模型在训练数据集上的准确率和召回率的调和平均值。测试准确率表示模型在测试数据集上的正确预测比例。测试F1值是模型在测试数据集上的准确率和召回率的调和平均值。

小结

本研究首次使用机器学习评估儿童肾移植受者的移植物存活情况。经过测试的五种不同机器学习模型中，表现最佳的算法是逻辑回归，其准确率为96.5%，F1值为91.9%。研究发现，抗体介导的排斥反应和急性细胞排斥反应是影响移植物存活的重要因素，而这些因素在传统统计分析中未被充分识别。未来的研究将利用机器学习模型，帮助创建预测儿童肾移植长期存活的算法。

参考文献：

Aksoy GK, Akçay HG, Arı Ç, et al. Predicting graft survival in paediatric kidney transplant recipients using machine learning. Pediatr Nephrol. 2025;40(1):203-211. doi:10.1007/s00467-024-06484-5

译者介绍

刘冉佳，北京友谊医院药剂科临床药师，硕士。研究方向：肝移植药学，药物经济学。一作发表论文4篇。

审稿专家

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。

研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。1作或通讯发表论文180余篇，SCI 30篇。

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（来源：药学瞭望）