Cell Host ＆ Microbe | 段屹等提出靶向抑制大肠杆菌毒力因子治疗酒精肝新思路

酒精相关性肝病（Alcohol-associated liver disease,ALD）是全球最普遍的肝脏疾病之一，也是导致肝脏相关死亡的主要病因【1】 。ALD发展过程包括酒精性脂肪肝、肝炎、纤维化和肝硬化，并伴随肝癌发病风险的增加【2】 。酒精性肝炎（Alcohol-associated hepatitis,AH）是ALD的一种严重形式，肝移植是唯一的治愈性疗法【3】 ，迫切需要新治疗靶点。肠道菌群失调与慢性疾病的发生和发展有关，有研究表明，AH患者的肠菌移植可促进乙醇诱导的小鼠肝病【4】。虽然许多研究探讨了肠道菌群与疾病的关联，但重点关注特定微生物的多样性、相对丰度和代谢特征【5-6】，关于特定病原体的作用及其关键影响因素的研究有限。

近日，美国加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl团队（中国科学技术大学 段屹 教授 为共同第一作者）在Cell Host & Microbe上发表了题为：Targeted inhibition of pathobiont virulence factor mitigates alcohol-associated liver disease的研究论文。该研究首次发现，大肠杆菌通过表达荚膜合成相关基因kpsM加重酒精诱导的肝损伤，其具体机制为KpsM介导荚膜多糖外输，形成多聚唾液酸荚膜，模拟宿主细胞表面结构，帮助细菌逃避肝巨噬细胞的吞噬，加剧肝病进展。靶向抑制毒力因子KpsM能有效减轻酒精诱导的肝病，为酒精肝的治疗提供新策略。

该研究通过AH患者粪便样本宏基因组测序，与毒力因子数据库（VFDB）进行比对分析，发现大肠杆菌毒力基因 kpsM 和 ecpR 与酒精性肝炎患者死亡率增加独立相关。利用无菌小鼠定植AH患者粪便或常规小鼠接种KpsM阳性/敲除大肠杆菌，结合慢性乙醇喂养模型发现， kpsM 阳性大肠杆菌显著加剧肝脏损伤（血清ALT升高、甘油三酯蓄积、炎症因子IL-1 β /CXCL1/CXCL2上调），而 kpsM 敲除株致病性显著减弱。定植临床分离的 kpsM 阳性或阴性大肠杆菌的小鼠慢性乙醇喂养模型也得到相似结果。肝脏内 kpsM 仅在乙醇暴露条件下可检测到，提示肠道屏障破坏后细菌易位至肝脏是致病前提。细菌突破肠道屏障后，进入门静脉循环并到达肝脏，肝脏是抑制细菌传播的二级屏障。Kupffer细胞是肝脏中的常驻巨噬细胞群，可捕获并吞噬从肠道转移的细菌。KpsM是一种转运蛋白，将荚膜多糖转运到外膜，形成多聚唾液酸荚膜，模拟哺乳动物细胞外表面，保护细菌不被吞噬作用消除。细胞共培养实验证实，Kupffer细胞吞噬 kpsM 阳性大肠杆菌的效率远低于 kpsM 敲除株，使用siRNA敲除Kupffer细胞表面受体Marco后， kpsM 敲除株受到的吞噬作用降低到与 kpsM 阳性株一致的水平。流式细胞分析也表明，Marco与 kpsM 敲除株的亲和力更强。进一步在小鼠模型中使用AAV8靶向递送shRNA敲低Marco，发现与对照小鼠相比， kpsM 阳性株灌胃组敲低Marco后，乙醇诱导的肝损伤、脂肪变性和炎症增加。 kpsM 敲除株灌胃组敲低Marco后也显示出肝病加重的表型。随后，使用小分子C7抑制KpsM的功能，发现Kupffer细胞对 kpsM 阳性株的吞噬作用增强，同时，炎症相关基因的表达也降低了。最后，在人源化小鼠模型中验证了小分子抑制剂可以选择性地缓解由 kpsM 阳性大肠杆菌引起的酒精相关性肝病。

综上所述，该研究不仅揭示了大肠杆菌毒力因子KpsM加重酒精相关性肝病的具体机制，也为精准治疗酒精相关性肝病提供新思路和新策略。

大肠杆菌依赖毒力因子KpsM逃避肝巨噬细胞吞噬加重酒精相关性肝病

本文的共同第一作者段屹教授在Bernd Schnabl团队完成博士后训练，于2022年回到中国科学技术大学，组建微生物与慢性疾病实验室，现为免疫应答与免疫治疗全国重点实验室PI。段屹教授以第一及通讯作者（含共同）在Nature等顶级刊物发表论文10余篇，团队现围绕肠道微生物对慢性疾病的影响和分子机制，以及微生物相关疗法的开发应用开展系列研究工作。课题组诚聘具有微生物学、免疫学、生物信息学、合成生物学等相关研究背景的博士后及特任副研究员，待遇从优；同时热忱欢迎对微生物与人体健康感兴趣的本科生加入课题组进行本科实习，及攻读硕士、博士学位。

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https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00182-9

制版人： 十一

参考文献

1. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. “The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.”The Lancet. Gastroenterology & Hepatologyvol. 5,3 (2020): 245-266.

2. Seitz, Helmut K et al. “Alcoholic liver disease.” Nature Reviews Disease Primers vol. 4,1 16.

3. Singal, Ashwani K et al. “Alcohol-associated liver disease in the United States is associated with severe forms of disease among young, females and Hispanics.”Alimentary Pharmacology & Therapeuticsvol. 54,4 (2021): 451-461.

4. Llopis, M et al. “Intestinal microbiota contributes to individual susceptibility to alcoholic liver disease.”Gutvol. 65,5 (2016): 830-9.

5. Zhu, Lixin et al. “Sequencing the gut metagenome as a noninvasive diagnosis for advanced nonalcoholic steatohepatitis.”Hepatologyvol. 66,6 (2017): 2080-2083.

6. Caussy, Cyrielle et al. “Link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD.”Hepatologyvol. 68,3 (2018): 918-932.

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