文献学习||儿童、青少年和年轻人原发性错配修复缺陷胶质瘤

胶质瘤是儿童、青少年和青年（0-40 岁）中最常见的脑肿瘤，也是该年龄组癌症相关死亡的主要原因之一。

错配修复缺陷（MMRD）已被公认为一种泛癌机制，是包括胶质瘤在内的几种癌症发展的主要癌症驱动因素，具有独特的生物学特征和治疗策略。MMRD 由四个错配修复基因（MSH2、MSH6、MLH1 或 PMS2）中至少一个基因的改变引起，导致蛋白质表达缺乏或功能失调，导致DNA 复制过程中出错。

MMRD 导致点突变和微卫星插入或缺失的积累，从而产生独特的基因组特征和几乎普遍的超突变。MMRD 癌症可能获得 DNA 聚合酶基因的继发性致病性变异，进一步驱动高突变。由于其独特的肿瘤发生机制，MMRD 癌症对常规化疗如替莫唑胺（高级别胶质瘤中最常用的化疗药物）具有耐药性，但对免疫检查点抑制有反应。检测胶质瘤中的MMRD 可能对这些患者的管理至关重要。

MMRD 可分为原发性和继发性两种。胶质瘤中的继发性MMRD通常是替莫唑胺治疗期间出现的获得性耐药的结果。原发性MMRD可能是胶质瘤形成过程中获得的致病性变异的结果，也可能是由于四个错配修复基因之一的致病性种系变异的结果。这些致病性种系变异导致两种癌症易感综合征。

错配修复基因之一的双等位基因种系变异导致结构性MMRD（CMMRD），这是一种高度外显的综合征，影响儿童、青少年和青年。CMMRD 儿童中最常见的癌症是胶质瘤，胶质瘤是这些人死亡的主要原因之一。

错配修复基因之一的杂合种系变异是Lynch（林奇）综合征的标志，林奇综合征是一种典型的癌症易感综合征，最初在胃肠道或泌尿生殖道癌症的中年患者中被描述，最近发现也发生在年轻患者（20-40 岁），但林奇综合征对儿童、青少年和青年胶质瘤的影响尚不清楚。

Negm L等人通过使用原发性 MMRD 癌症中发现的独特基因组特征筛选出几个大型队列，进行了大规模基因组关联研究，分析了儿童、青少年和青年胶质瘤患者中原发性MMRD的程度和影响，相关结果于2024年12月发表在Lancet Oncology杂志上[1]。

1、原发性MMRD在胶质瘤中的总体患病率

研究共纳入1389 例胶质瘤，总体的原发性 MMRD 的患病率为2.5%。其中，高级别胶质瘤中不同队列MMRD的患病率在3.7%-12.4%之间，平均为6.2%（30/483例，95% CI 4.2-8.7）；低级别胶质瘤中MMRD患病率为0.4%（4/899例，95% CI 0.1-1.1），二者有统计学差异（图1A-B）。682例儿童低级别胶质瘤患者中，仅有1例诊断为原发MMRD（图1B）。

图1. 不同年龄组胶质瘤中的原发MMRD的患病率。A 高级别胶质瘤；B 低级别胶质瘤。TOR-Ped、CBTN、SJ和TOR-AYA代表了不同队列（不同机构和年龄段）的患者群体。

2、MMRD在胶质瘤不同分子亚型中的患病率

在儿童低级别胶质瘤（<18岁）中，唯一的1例原发性MMRD患者为BRAF V600E突变的多形性黄色星形细胞瘤，它迅速转变为高级别胶质瘤（图2A左）。

在儿童高级别胶质瘤中，原发性MMRD在H3突变型肿瘤中很少见，135例中仅观察到1例（0.7%），该患者同时患有MSH2和TP53的致病性种系变异（Lynch综合征和Li-Fraumeni综合征）；在8例IDH突变型高级别胶质瘤中，有5例（62.5%）观察到原发性MMRD，这些肿瘤均携带体细胞致病性TP53变异；在61例携带致病性TP53 变异的 IDH 野生型和 H3野生型胶质瘤中，21例（34.4%）观察到原发性MMRD（图2A右）。

在青少年和青年低级别胶质瘤（18-40岁）中，仅2例IDH突变型星形细胞瘤存在原发性MMRD（2/121例，1.7%），33例少突胶质瘤均不存在原发性MMRD（图2B左）。

在青少年和青年高级别胶质瘤中，15例H3突变型胶质瘤和31例少突胶质瘤均未观察到原发MMRD；在39例经分子特征诊断的胶质母细胞瘤中仅有1例MMRD；原发性MMRD在其他胶质母细胞瘤中富集（32例中有6例，18.8%），尤其是在携带致病性TP53变异的胶质母细胞瘤中（15例中有5例，33.3%）（图2B右）。

总体而言，在所有胶质瘤中，少突胶质瘤中没有MMRD（67例均无），BRAF V600E突变（110 例中有 1 例）和组蛋白H3突变（150 例中有 1 例）驱动的胶质瘤中MMRD罕见。

图2. 胶质瘤分子亚组中原发性错配修复缺陷（MMRD）的患病率。A 儿童患者；B 青少年和年轻成年患者。MMRP，错配修复功能正常。

3、40例原发性MMRD胶质瘤基因组分析

原发性MMRD胶质瘤中，TP53（34/40例，85.0%）、其他高靶向性RAS-MAPK通路基因（26/40例，65.0%）（包括FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR和NF1）、DNA聚合酶基因（13/34例，38.2%）和IDH1（7/40例，17.5%）的变异较常见，而H3突变和BRAFV600E突变少见（图3）。

图3. MMRD胶质瘤的分子特征。

4、种系变异在原发性MMRD胶质瘤中的作用

在35例原发性 MMRD 胶质瘤中，种系变异占94.3%（33例），其中大多数变异发生在林奇综合征患者中（20/33例，60.6%）。

图4. 种系驱动的原发性MMRD胶质瘤的特征。

5、原发性MMRD对高级别胶质瘤患者生存率的影响

原发性MMRD 高级别胶质瘤患者的生存率较差

经过常规化疗后，在IDH野生型高级别胶质瘤中，与错配修复功能正常（MMRP）胶质瘤相比，原发性MMRD对总体生存率没有显著影响（38.1% vs 14.0%，图5A）；在IDH突变型高级别胶质瘤中，原发性MMRD患者在放化疗后总体生存率明显较低（17.9% vs 53.9%，图5B）。原发性MMRD是IDH突变型高级别胶质瘤患者经常规化疗后总体生存率较低的预测因素（风险比HR 12.6）。

免疫检查点抑制剂治疗可以显著提高原发性MMRD高级别胶质瘤患者的5年生存率（儿童45.7% vs 11.5%，青少年和青年47.5% vs 0%，图5C）。免疫检查点抑制剂治疗将结构性MMRD患者的5年生存率从10.9%提高至44.7%（p<0.0001）。在林奇综合征中，接受标准化放疗的患者的5年生存率为0%，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者为42.8%（p=0.28）（图5D）。无论年龄或种系突变状态如何，免疫检查点抑制剂与传统放化疗方案相比，可以改善原发性MMRD 胶质瘤患者的生存率（风险比HR 0.4，95%置信区间0.3-0.7；p=0.0017）。

图5. 高级别胶质瘤患者的总体生存率。

总之，原发性MMRD 在儿童、青少年和青年胶质瘤中的患病率比先前报道的更高，尤其是在一些特定分子亚组中，并与不良预后相关。准确检测、基因检测、通过测进行早期诊断和实施免疫治疗可能改善这些患者的生存率。

参考文献：[1]Negm L, Chung J, Nobre L, et al. The landscape of primary mismatch repair deficient gliomas in children, adolescents, and young adults: a multi-cohort study.Lancet Oncol. 2025;26(1):123-135.