Science三篇齐发 | 星形胶质细胞——大脑中隐藏的操纵者

撰文｜雪月

人们普遍认为，去甲肾上腺素和多巴胺等神经调节物质通过结合并激活神经元上的受体，从而影响神经回路的活动以及突触连接的可塑性（即强度或连接模式的变化），进而塑造生物体的行为。与经典神经递质（如谷氨酸）不同，经典神经递质通常介导快速、点对点的突触通信，而神经调节物质则可以在神经组织中广泛扩散，以调节神经信号的强度、持续时间和可塑性。

近年来，越来越多的证据表明，星形胶质细胞被认为是被动的支持细胞 。 在神经调节中也扮演着积极的角色。然而星形胶质细胞究竟是神经调节中必不可少的中介，还是仅仅是对神经元作用的调节附属物，目前尚不清楚。

Science 三篇齐发， Guttenplan 等、 Chen 等和 Lefton 等分别针对这些知识空白进行了研究，报道了星形胶质细胞在不同神经回路、行为背景和物种中，对于神经调节信号传递的不可或缺性。

来自美国 HHMI 的Misha B. Ahrens团队的

Norepinephrine changes behavioral state through astroglial purinergic signaling

来自俄勒冈健康与科学大学的Marc R. Freeman团队的

GPCR signaling gates astrocyte responsiveness to neurotransmitters and control of neuronal activity

来自华盛顿大学圣路易斯分校的Thomas Papouin团队的

Norepinephrine signals through astrocytes to modulate synapses

以往在果蝇（ Drosophila melanogaster ）幼虫中的研究表明，八氢萘和酪胺等神经调节物质可以通过星形胶质细胞的 GPCR 信号通路发挥作用。 Guttenplan 等人发现，星形胶质细胞对多巴胺反应的这种调节是通过GPCR（G蛋白偶联受体）驱动的cAMP（环磷酸腺苷）水平降低介导的，这种变化独立于钙信号，并与其平行发生。这种机制随后调节了多巴胺受体在星形胶质细胞表面的定位。

为了进一步探究星形胶质细胞中 cAMP 信号的作用，作者采用遗传方法，在果蝇（ Drosophila ）中减少了星形胶质细胞中的 cAMP 水平。他们通过阻断一种特定蛋白（称为 Gai 蛋白）的表达来实现这一点，这种蛋白通常控制 cAMP 的水平。这种操控导致多巴胺释放神经元的活动发生变化，而这种活动是通过钙信号成像测量的。

在这些星形胶质细胞 cAMP 信号受到干扰的果蝇幼虫中，幼虫的翻正反射（ righting reflex ）受到了破坏。翻正反射是一种用于测量运动协调性的先天行为。星形胶质细胞的干扰导致幼虫迅速翻转恢复正常姿势的能力显著延迟，表明星形胶质细胞中的 cAMP 信号直接参与了运动行为的神经调节。

Guttenplan 等人还在从大鼠脑中分离并培养的星形胶质细胞中，鉴定出了一种类似的 GPCR-cAMP 信号级联反应，这种反应由多巴胺和去甲肾上腺素诱导。这表明该机制在进化上是保守的。作者采用了遗传学方法来进一步研究这一信号通路。

Guttenplan 等人采用遗传学（ RNA 干扰）和药理学（腺苷酸环化酶抑制剂）方法，观察了星形胶质细胞对各种神经递质的钙信号反应。他们发现，无论是直接降低 cAMP 信号，还是使用 α2 肾上腺素能受体激动剂（模拟去甲肾上腺素），都可以增强星形胶质细胞对多巴胺的强烈反应，这支持了哺乳动物中保守的星形胶质细胞神经调节信号机制的存在。

作者也指出了一些研究的局限性：首先，大鼠星形胶质细胞在体外培养环境下的反应可能与其在大脑中自然环境中的反应不同。其次，哺乳动物星形胶质细胞中肾上腺素能受体的表达和特异性尚未完全验证。然而，这些研究成果为未来进一步在完整的哺乳动物大脑中探索并确认这一星形胶质细胞的调节机制奠定了重要基础，同时也为理解其在体内神经回路和行为调节中的广泛作用提供了线索。

此前在斑马鱼（ Danio rerio ）中的研究显示，星形胶质细胞对去甲肾上腺素产生钙信号反应，这一反应会触发 ATP 释放，进而影响斑马鱼在 “ 主动 - 被动 ” 行为测试中的行为转换。在这一测试中，斑马鱼幼鱼被反复暴露于视觉或触觉刺激下，通常会引发剧烈的游泳反应（活跃状态）。然而，随着这些刺激反复且无法成功前进，幼鱼逐渐从活跃状态转变为被动状态，表现为游泳努力显著减少。该研究牢固地确立了星形胶质细胞在行为调节中的作用。

然而，尽管之前的研究已经证明星形胶质细胞在行为控制中起到重要作用，但去甲肾上腺素激活的特定星形胶质细胞受体以及其激活如何引发行为状态转换尚不明确。 Chen 等人针对这些知识空白进行了研究，他们发现来自蓝斑（locus coeruleus），一个在调节注意力、压力和觉醒中起重要作用的小脑区的去甲肾上腺素激活了斑马鱼幼虫星形胶质细胞中的α1肾上腺素能受体，从而触发了钙信号和ATP释放。

此外，他们报告称，星形胶质细胞释放的 ATP 在细胞外迅速转化为腺苷，而腺苷则通过与神经元上的腺苷受体结合，在突触前调节神经元活动。为了将星形胶质细胞信号与行为状态联系起来， Chen 等人结合 “ 主动 - 被动 ” 行为测试和星形胶质细胞中钙指示剂的实时成像，展示了去甲肾上腺素驱动的星形胶质细胞钙信号升高与幼鱼逐渐转向被动行为状态之间的直接关联。

Guttenplan 等人、 Chen 等人和 Lefton 等人的研究共同确立了星形胶质细胞作为活跃的中介，将神经调节物质直接连接到神经元活动和行为的地位。它们的发现将星形胶质细胞定位为神经信号网络中的关键节点。

Lefton 等人的研究通过在小鼠离体海马脑片中的电生理实验提供了令人信服的证据，表明去甲肾上腺素通过星形胶质细胞独特地调节突触传递。他们确定了星形胶质细胞上的 α1A 肾上腺素受体是将去甲肾上腺素信号转导为星形胶质细胞内钙离子升高的关键受体。与 Chen 等人在斑马鱼幼虫中的观察一致，星形胶质细胞钙水平的升高引发了 ATP 的释放，这些 ATP 在细胞外迅速代谢为腺苷。腺苷随后结合在突触前末端的 A1 腺苷受体上，从而抑制突触前神经递质的释放。

通过光遗传学选择性地刺激去甲肾上腺素释放，并结合电生理方法（膜片钳记录和成对脉冲易化实验）研究突触活动和可塑性， Lefton 等人证明了去甲肾上腺素诱导的突触抑制依赖于星形胶质细胞的功能。进一步的基因操作（选择性删除星形胶质细胞或神经元中的 α1A 肾上腺素受体）也表明，正是星形胶质细胞而非神经元，是去甲肾上腺素在海马突触可塑性中神经调节作用的主要介导者。

这些研究还表明，星形胶质细胞在更高脑功能中的作用仍有待进一步探索。然而，一些技术问题也需要解决，特别是关于细胞类型特异性和遗传操作效率的问题。随着基因工具的进步，现在可以选择性地抑制星形胶质细胞中的 Gq GPCR 信号通路。这种抑制导致小鼠出现特定的行为缺陷，这凸显了使用精确的遗传方法剖析星形胶质细胞功能及其对行为影响的重要性。

Guttenplan 等人、 Chen 等人和 Lefton 等人的研究成果表明，有必要扩展研究神经和精神障碍（如神经调节功能失调）概念框架。传统上归因于神经元神经调节受体功能障碍的疾病（如抑郁症、焦虑症和精神分裂症）可能源于星形胶质细胞信号的破坏。探索星形胶质细胞靶向干预的潜在临床应用，可能为这些疾病揭示新的治疗途径。

1.science.org/doi/10.1126/science.adq5729

2.science.org/doi/10.1126/science.adq5233

3.science.org/doi/10.1126/science.adq5480

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐