BMJ丨张惠杰团队在BMJ发表SGLT2抑制剂治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎的原创性临床研究成果

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（ metabolic dysfunction-associated steatohepatitis ，MASH） 影响了全球超过 5% 的成年人， MASH 患者的心血管疾病、肾脏病、糖尿病、肝细胞癌、肝外癌症等风险均显著增加， 预计在未来十年 MASH 将成为全球范围内肝移植的第一大适应症。 因此， MASH 的治疗药物开发已经成为全球代谢领域的研究热点。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一种广泛用于治疗糖尿病、心衰和慢性肾脏病的药物 ， 已有的临床证据显示 SGLT2 抑制剂能够改善 MASH 相关 的一系列 无创标志物，提示 SGLT2 抑制剂是 MASH 的潜在治疗药物。

在 MASH 发病过程中，免疫细胞扮演关键的角色 。 南方医科大学南方医院张惠杰教授团队前期 在动物和细胞模型 中 揭示 了 SGLT2 抑制剂 通过促进肝脏 CD+8 T 细胞的酮体合成，抑制 CD+8 T 细胞的活化，从而减轻 MASH 的发生 。 该研究成果为 SGLT2 抑制剂 作为“老药新用”的治疗策略提供了一个重要的科学依据（ Cell Metabolism 2024， ） 。 张 教授 团队 进一步进一步 通过多中心随机对照临床试验 （ DEAN Trial ： NCT03723252 ） ， 评估 了 SGLT2 抑制剂治疗 MASH 的临床疗效 。

2025 年 6 月 4 日 ，张惠杰教授 团队在British Medical Journal上发表了题为Effect of dapagliflozin on metabolic dysfunction-associated steatohepatitis:multicentre, double blind,randomised, placebo controlled trial的 原创 性 临床研究成果 。该研究首次通过多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究进一步证实，SGLT2抑制剂能够有效治疗MASH。该项研究为首个以肝脏病理为结局的SGLT2抑制剂治疗MASH的安慰剂对照临床试验，有望造福广大MASH患者。

该项研究 在中国 6 家中心开展，共纳入 154 例 肝活检病理确诊 MASH 的成年患者 ， 根据基线是否为糖尿病分层 ， 按 1:1 的比例 随机分为 SGLT2 抑制剂组 （达格列净 ， 10 mg 口服 1/ 日 ） 和安慰剂组 ， 干预 48 周 。 研究 主要终点为 MASH 改善（ 肝脏病理 NAFLD 活动性评分降低 ≥2 分或总分 ≤3 分，且纤维化无恶化）。关键次要终点包括 MASH 逆转（ 气球样变评分 0 分，小叶内炎症 0-1 分， 且纤维化无恶化）、纤维化改善（ 纤维化评分下降至少 1 分， 且 MASH 无恶化）等。 SGLT2 抑制剂 组 53% 的 患者达到主要终点，显著高于安慰剂组 的 30% （ RR 1.73 ， 95% 置信区间 [CI] 1.16 至 2.58 ， P=0.006 ） ； MASH 逆转 率 （ 23% vs. 8% ， P=0.01 ）和纤维化改善率 （ 45% vs. 20% ， P=0.001 ） 同样 显著优于安慰剂 组。 此外， SGLT2 抑制剂 的 体重、腰围、血压、糖脂代谢等指标 的改善程度也明显优于安慰剂组。两组间不良事件的发生率无明显差异。

综上所述，该项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究表明，SGLT2抑制剂（达格列净）干预48周可有效改善MASH患者的肝脏病理结局，且在心血管-肾脏-代谢综合征等方面有潜在获益，为当前的MASH临床实践提供了来自中国的高质量循证医学证据，有望影响MASH防治指南。

南方医科大学南方医院内分泌代谢科张惠杰教授为本论文的独立通讯作者，南方医科大学南方医院内分泌代谢科博士后林嘉扬 、 博士生黄燕、许冰燕 、黄俊霖，温州医科大学附属第一医院顾雪疆教授，南方医科大学珠江医院孙嘉教授为 本论文的共同第一作者。

https://www.bmj.com/content/389/bmj-2024-083735.full

制版人： 十一

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