MSI-H/dMMR III期结肠癌：术后治疗开启新纪元，辅助免疫梦想终成真

导语：第61届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2025年5月30日至6月3日在美国芝加哥以线上线下结合的形式盛大举行。此次盛会中，全体大会的Late-breaking Abstract（LBA）相关研究直击当前治疗痛点。其中，由美国国家癌症研究所（NCI）资助的ATOMIC研究创新性地对标准化疗联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的辅助治疗方案，在错配修复缺陷（dMMR）III期结肠癌患者中的应用进行了探索。研究结果显示，针对dMMR III期结肠癌患者，相较于单纯化疗，在化疗基础上联合阿替利珠单抗辅助治疗，能够使疾病复发或死亡风险降低50%，显著改善无病生存期（DFS），这一研究成果引爆全球热议，有望为dMMR结肠癌患者开辟一条新的“根治性”治疗途径。鉴于该研究的重要意义，其成功入选LBA环节，并引发了学界的广泛关注与高度讨论。值此学术盛会之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授系统剖析结肠癌诊疗现状，纵览免疫治疗前沿进展，并深度解析ATOMIC研究的科学价值与临床转化意义。

数据发布

ATOMIC研究是一项由NCI发起的具有里程碑意义的国际多中心、大型III期随机对照研究，旨在评估mFOLFOX6单纯化疗对比mFOLFOX6联合阿替利珠单抗作为III期dMMR结肠癌患者术后辅助治疗的的疗效与安全性1。

该研究计划纳入700例（实际入组712例）患者，均为年龄≥12岁、经组织学确认的R0切除的III期结肠腺癌，需经免疫组化（IHC）检测为dMMR，并再次进行回顾性中心确认，且既往未接受过化疗或放疗，美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≤2。患者按1:1比例随机分配至两组：对照组（N = 357）接受标准的mFOLFOX6方案化疗6个月；试验组（N = 355）则在mFOLFOX6化疗6个月基础上联合阿替利珠单抗治疗12个月。研究根据T分期（T1–3期vs. T4 期）、N分期（N1/N1c期vs. N2期）及肿瘤位置（近端vs.远端）等因素进行了分层随机化。主要终点为DFS，包括两次中期分析及最终分析（预设风险比HR=0.6，即3年DFS率从75%提升至84%），次要终点为OS和不良事件（AE）情况。该研究在全球范围内设有1054个研究中心，主要分布于美国，少数来自德国。本次ASCO上，研究负责人、美国梅奥诊所Frank A. Sinicrope教授口头汇报了第二次中期分析最新数据1。

图1 ATOMIC研究第二次中期分析DFS数据

截止2025年2月4日，中位随访时间为37.2个月，试验组3年DFS率为86.4%（95%CI 81.8%–89.9%），相较对照组提高了约10%（76.6%，95%CI 71.3%–81.0%），DFS差异具有统计学显著性和临床意义；与单独化疗组相比，阿替利珠单抗联合化疗组患者的疾病复发或死亡风险降低了50%（HR=0.50；95%CI 0.34-0.72；分层对数秩检验P<0.0001），达预设疗效界值，且亚组分析进一步支持阿替利珠单抗联合化疗可作为dMMR III期结肠癌的新标准治疗。OS数据尚未成熟，待进一步随访。安全性方面，常见不良事件符合既往药物安全性特征，整体可控，未出现难以控制或罕见的严重不良反应。

图2 ATOMIC研究第二次中期分析亚组获益

图3 ATOMIC研究第二次中期分析安全性数据

研究解读

背景解读：为何聚焦于辅助治疗的ATOMIC研究如此受关注？

10年前的2015年，同样在ASCO年会，来自美国霍普金斯医院的Dung Le教授及其团队首次发现具有错配基因修复缺陷（即dMMR）或MSI-H（微卫星高度不稳定性）分子表型的转移性结直肠癌（mCRC）能从免疫检查点抑制剂（ICIs）PD-1单抗帕博利珠单抗免疫治疗中显著获益2，迎来了结直肠癌免疫治疗的第一个里程碑，也使得MMR/MSI状态成为ICIs疗效预测重要的单一标志物MSI-H/dMMR肿瘤由于对ICIs治疗具有良好应答，被称之为免“热肿瘤”（Hot Tumor），从此结直肠癌免疫治疗进入“MSI时代”，针对“热肿瘤”MSI-H型结直肠癌，免疫治疗的探索全面推进。

时隔5年之后的2020年，MSI-H结肠癌免疫治疗迎来第二个里程碑，随着KEYNOTE-177研究在2020年ASCO全体大会环节公布结果，免疫治疗取代化疗联合靶向治疗，成为MSI-H/dMMR型mCRC患者的新型一线标准治疗，改变了全球的临床实践3。

至此，ICIs免疫治疗已经成为MSI-H/dMMR型mCRC的主要治疗模式，从一线到后线均完美覆盖且疗效显著，该领域免疫治疗可谓“攻城略地”，以此同时，业界最关心的另外一个话题就是，对于早中期（I~III期）MSI-H结直肠癌，ICIs免疫治疗是否也一样能显奇效？从流行病学的角度看，MSI-H/dMMR表型更容易发生于早期结直肠癌，笔者单位早期的资料表明4，免疫组化检测的dMMR总体比率为10.4%，且具有很明显的分期差异：I期9.7%，II期16.5%，III期8.5%，IV期3.9%；关注MSI-H/dMMR早期患者的免疫治疗，将惠及更多人群。

2018年随着荷兰NICHE系列研究的成功问世，开启了对MSI-H/dMMR型局部晚期结肠癌新辅助免疫治疗的探索热潮并取得了令人鼓舞的结果，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2021版）和美国NCCN指南（2022版）也相继针对cT4b或N+的MSI-H局晚期结肠癌推荐了新辅助免疫治疗5,6。

唯独针对II/III期MSI-H/dMMR结肠癌的术后免疫治疗，由于一直缺乏临床研究数据，辅助性免疫治疗价值始终存疑，成为“热肿瘤”领域里免疫治疗的一个空白地带，目前III期MSI-H/dMMR结肠癌的术后辅助治疗仍然是奥沙利铂为基础的辅助化疗。

也正是如此，作为全球第一个聚焦于MSI-H/dMMR III期结肠癌的临床研究，自然备受关注，其能入选2025年ASCO全体大会LBA，可谓众望所归。

临床意义解读：III期疾病开启术后免疫治疗新纪元

综上所述，自2015年以来，MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗已经开创了2个里程碑，分别是2015年的晚期后线标准治疗、2020年的晚期一线标准治疗；而10年后的2025年，ATOMIC研究开创了第三个里程碑，开启术后免疫治疗新纪元。

III期结肠癌术后辅助治疗的最近一个里程碑事件是2004年奥沙利铂加入氟化嘧啶为基础方案后显著改善生存（MOSAIC研究，NSABP C-07研究）7,8，DFS获益的HR约为0.76, 3年DFS绝对获益约7.5%。

而上述ATOMIC研究结果清晰表明，“化疗+免疫”的辅助治疗模式，较既往的标准辅助化疗，DFS获益的HR低至0.5，提示疾病复发转移或死亡风险降低50%，3年DFS绝对获益更是高达10%，这在III期结肠癌术后辅助治疗研究领域是前所未有的，不仅具备统计学层面的显著性意义，更彰显出重要的临床意义1。这无疑是一项具有里程碑意义的重大突破。在安全性方面，化疗联合阿替利珠单抗方案所呈现的安全性特征，与二者已知的安全特征相符。尽管非发热性中性粒细胞减少症的发生率有所增加，但整体仍处于可控范围之内。

正如ASCO全体大会讨论嘉宾、荷兰癌症研究所的Myriam Chalabi教授在对ATOMIC研究点评中称道，作为二十余年来肠癌辅助治疗的首次突破，ATOMIC研究宛如一颗震撼登场的“核弹”，以开创性的设计和突破性的成果，打破了传统治疗认知的边界，引发了一场从“理论”到“实践”的变革。这不仅仅是一项研究的成功，更是结肠癌免疫治疗范式转换的关键转折点，有望重新定义III期dMMR结肠癌治疗的标准，为全球无数患者及其家庭点亮前所未有的希望曙光，其影响力之深远，足以在抗癌历史长卷中铭刻下浓墨重彩的一笔。

我们也相信，基于ATOMIC的突破性结果，必将会改变MSI-H/dMMR III期结肠癌的术后辅助治疗格局，开启辅助性免疫治疗新纪元，NCCN指南、CSCO指南也有望随之更新。

未来探索方向：

虽然ATOMIC研究取得突破性进展，但从科学的角度看，仍有不少问题未能回答，值得进一步探索：

a）术后辅助治疗可以免除化疗（ChemoFree）、单纯辅助性免疫治疗吗？最佳治疗时程是多久？

这是ATOMIC研究公布结果后业内最受关注的话题之一；众所周知，在MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的两个最重要研究，KEYNOTE-177和CheckMate 8HW研究9，均采取单纯免疫治疗对比标准化疗/靶向的设计，从而开创了该领域“免除化疗”（ChemoFree）治疗模式。

而针对更早期疾病的ATOMIC研究，却依然采用“化疗+免疫”策略，让人多少有“过度治疗”之嫌；据说ATOMIC如此设计主要基于化疗与免疫治疗之间显著的协同作用机制，肿瘤细胞在化疗药物作用下凋亡，暴露出特异性抗原，可直接激活免疫系统，诱发免疫应答；此外，肿瘤细胞对免疫系统具有抑制作用，化疗能够降低这种抑制作用，从而改善免疫抑制性的肿瘤微环境。化疗通过增强免疫治疗的抗肿瘤效应，进一步提高缓解率，扩大免疫治疗的获益人群。

至少从目前ATOMIC结果看，是支持上述假说的。然而，就化疗的应用而言，其在疗效、安全性及患者耐受性等多维度之间的平衡尚未完全明确。ATOMIC研究中免疫治疗组的治疗耐受性、完成度均较化疗对照组严重，治疗期间死亡病例也增多（6例对比2例），提示未来仍需开展更为深入、系统的研究以进一步确定辅助治疗的最佳时程，以及探索“免除化疗”的可能性。如果ATOMIC研究中设立第三组：阿替利珠单抗单纯免疫治疗，研究设计可能会更加完美。

在该领域的“免除化疗”临床研究中，我们期待中国的PACE研究10（NCT05236972，主要研究者：丁培荣）：6个月信迪利单抗术后免疫治疗对比6个月CAPOX术后化疗的疗效数据。

b）术前新辅助免疫治疗与术后辅助性免疫治疗孰优孰劣？

基础研究和动物实验结果曾经表明，肿瘤的新辅助免疫治疗疗效要优于术后免疫治疗。

NICHE研究是免疫治疗首次用于人类早期结肠癌的新辅助治疗，并证实PD-1单抗联合小剂量CTLA-4单抗的疗法是安全可行的；之后全球范围内MSI-H/dMMR局晚期结直肠癌新辅助免疫治疗的研究如雨后春笋般涌现，遗憾的是，这些新辅助免疫治疗的主要研究终点绝大多数均为pCR（病理完全缓解率），鲜有报道DFS等生存结果的，而且样本量均<120例。

2024年ESMO年会报道的NICHE2研究11，是迄今为止样本量最大的新辅助免疫治疗研究，入组111例，其中III期患者77例（占比67%）（注：此处III期为术前临床分期，和ATOMIC的术后病理III期相比，术前分期可能存在过度分期可能），通过为期6周的新辅助双免疫治疗（2周期PD-1单抗，1周期CTLA-4单抗），手术后pCR率68%，主要终点3年DFS率为100%。

而同为III期MSI-H/dMMR结肠癌，ATOMIC研究中，研究组接受根治术+术后治疗（6个月化疗+12个月PD-L1单抗免疫治疗）后，3年DFS为86.4%1。

当然，不同研究结果无法进行直接对比。遗憾的是，目前没有在同一个临床研究中头对头比较新辅助免疫与术后辅助免疫的疗效，若条件允许，未来应开展相关的前瞻性研究以明确二者的疗效差异。

c）其他的术后辅助治疗方法：

ATOMIC研究已经奠定了MSI-H/dMMR III期结肠癌术后辅助治疗标准模式，即术后化疗+PD-L1单抗免疫治疗，万一患者存在免疫治疗的禁忌症，还有其他选择吗？

NSABP C08研究是探索高危II期/III期结肠癌术后，贝伐珠单抗辅助治疗价值的临床研究（mFOLFOX6方案6个月+贝伐珠单抗12个月），整体研究为阴性结果12，术后辅助治疗中联合贝伐珠单抗未能显示出生存获益；随后的事后分析表明13，dMMR患者能从联合贝伐珠单抗治疗中显著获益（见下图），OS获益的HR=0.52，提示死亡风险下降48%；该OS获益的HR值与ATOMIC研究中DFS获益的HR值相当，虽然为回顾性研究，但强烈提示值得探索该领域术后辅助治疗中抗血管生成治疗的价值。只是，从现实角度看，未来几乎不可能出现前瞻性随机对照研究来探索这一科学问题。

图4 NSABP C-08研究显示化疗联合贝伐珠单抗术后辅助治疗dMMR型II/III期结肠癌能显著提高OS

小 结

总之，ATOMIC研究以突破性临床数据重构了dMMR III期结肠癌的辅助治疗范式，突破了传统化疗的疗效天花板。该研究填补了二十余年来肠癌辅助治疗领域的创新空白，为精准免疫治疗从MSI-H/dMMR结肠癌的晚期一线向术后辅助前移提供了关键循证依据。尽管仍需进一步探索整体疗程时长、伴随化疗优化等问题，但ATOMIC研究有望成为dMMR结肠癌术后辅助免疫治疗的新标准，推动全球结直肠癌诊疗指南的标准转换，改变临床实践。

专家简介

陈功 教授

主任医师 博士研究生导师

• 中山大学肿瘤防治中心 结直肠科 副主任
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
• 2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
• 广东省抗癌协会大肠癌专委会前任主任委员
• 2019年第三届“国之名医·优秀风范”获得者
• CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
• CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人
• CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员
• 中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
• 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
• 中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
• 第一或通讯作者发表论文：

  Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, Cancer, British J Cancer, Plos ONE, Chinese Journal of Cancer(Cancer Communication.), Scientific Report, Cancer Medicine, NEJM (letter)，J Haemtology & Oncology, ImmunoOncology, Lancet Gastroenterol Hepatol，Cancer Cell。

参考文献：

1.Sinicrope F.A. et al.; LBA1; ASCO 2025

2.Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. ASCO 2015, Ab# LBA 100，N Engl J Med 2015;372:2509-2520.

3.André T, Shiu KK, Kim TW,et al. 2020 ASCO LBA4.

4.肖植涛，张荣欣，赵阳.…陈功,中华医学杂志,2017;97(16):1248-1251.

5.《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2021版）》.

6.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. 2022.

7.ANDRÉ T, DEGRAMONT A, VERNEREY D, et al. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC study. J Clin Oncol, 2015, 33(35): 4176-4187.

8.Yothers G, O'Connell MJ, Allegra CJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2011;29(28):3768-3774.

9.Andre T, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026.

10.PACE: A phase III trial of CAPOX versus anti-PD-1 inhibitor as adjuvant therapy for patients with dMMR/MSI-H stage III colon cancer.2023 ASCO.

11.Chalabi M, et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2. 2024 ESMO LBA24.

12.Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, et al.Phase III trial assessing Bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol. 2011;29(1): 11–16.

13.Kay Pogue-Geile, Greg Yothers, Yusuke Taniyama, et al. Defective Mismatch Repair and Benefit from Bevacizumab for Colon Cancer: Findings from NSABP C-08; J Natl Cancer Inst;2013;105:989–992.

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