疾病控制率79.5%！罕见肺癌同样可能有突变，靶向治疗效果不错

作者：seacat

肺腺鳞癌（ASC）的发病率较低，约为0.4%-4%，这使其成为罕见的肺癌类型。ASC的特征是同时存在腺癌和鳞癌两种成分，且每种成分至少占肿瘤的10%。

然而亚洲ASC中EGFR突变率并不低，达15% 至 44%。回顾性和汇总分析显示EGFR突变的ASC接受第一代EGFR -TKI为主的靶向治疗的客观缓解率（ORR）达54.5%和63.4%，中位无进展生存期（PFS）分别为8.8个月和10个月。而前瞻性研究显示EGFR突变ASC接受第三代TKI阿美替尼的ORR为58.3%，中位PFS为6.2个月。

这些研究均提示EGFR突变ASC接受EGFR-TKI治疗具有不错的疗效。然而ASC很难通过小样本活检检出，容易误诊为肺鳞癌，因此对于小样本活检确诊的不吸烟的肺鳞癌，EGFR突变检测很重要。

第一代EGFR-TKI治疗EGFR突变肺腺鳞癌效果不错

对华西医院接受EGFR-TKI治疗的44例携带EGFR突变的ASC患者进行回顾性分析。44例ASC患者中，女性22例，男性22例。年龄范围为34-82岁（中位数60.5岁）。17例患者有吸烟史。其中，20例患者携带外显子19突变（19-DEL），21例患者携带外显子21突变（L858R），3例患者携带罕见敏感突变（G719X，L861Q）。27例患者接受EGFR-TKI一线治疗，17例患者接受二线及以上治疗。其中 11 例患者接受厄洛替尼治疗，21 例患者接受吉非替尼治疗，11 例患者接受埃克替尼治疗，1 例患者接受达可替尼（二代TKI）治疗。

44例患者的ORR为54.5%，疾病控制率（DCR）为79.5%。中位PFS为8.8个月，中位总生存期（OS）为19.43个月。

汇总分析部分则从不同临床研究和病例报告汇总了74例患者的数据。年龄范围为30 - 82岁（中位年龄58.5岁）。性别和吸烟史情况如下：男性33例（33/74，44.6%），女性41例（41/74，55.4%）；非吸烟者50例（50/72，69.4%），吸烟者22例（22/72，30.6%）；40例患者（40/74，54.0%）存在19号外显子缺失，29例患者（29/74，39.2%）存在L858R突变，4例患者（4/74，5.4%）存在罕见敏感突变（G719X、L861Q）。1例同时存在耐药突变（T790M）和敏感突变（L858R）的患者在PFS和OS分析中被排除。25例（25/67，37.3%）患者接受厄洛替尼治疗，30例（30/67，44.8%）患者接受吉非替尼治疗，11例（11/67，16.4%）患者接受埃克替尼治疗，1例（1/67，1.5%）患者接受达可替尼治疗。37例（37/66，56.1%）患者将EGFR - TKI作为一线治疗，29例（29/66，43.9%）患者在二线或更后线治疗中使用EGFR – TKI。

71例患者汇总分析的 ORR为63.4%（45/71），DCR为85.9%（61/71）。

63例患者有PFS数据，中位PFS为10.00个月（95%CI 6.73 - 13.27）。其中19号外显子缺失患者的中位PFS为11.00个月（95%CI 6.70 - 15.30），21号外显子L858R突变患者中位PFS为10.00个月（95%CI 5.89 - 14.11）（P = 0.771）。与罕见敏感突变（G719X、L861Q）患者相比，19号外显子缺失患者或21号外显子L858R突变患者的中位PFS更长（11.00个月 vs. 2.10个月，P = 0.005；10.00个月 vs. 2.10个月，P = 0.019）。

OS的汇总分析纳入了62例患者。中位OS为21.37个月（95%CI 16.01 - 26.73）。其中19号外显子缺失患者的中位OS为23.67个月，21号外显子L858R突变患者的中位OS为20.33个月（P = 0.973）。

图片来源：摄图网

阿美替尼治疗EGFR突变肺腺鳞癌，ORR达58.3%

阿美替尼是国产的第三代EGFR-TKI，目前已在国内上市。一项单臂前瞻性研究，纳入18例EGFR突变晚期ASC患者，接受阿美替尼治疗。

12例患者疗效可评估，7 例（58.3%）达到 部分缓解（PR），3 例（25.0%）达到疾病稳定（ SD），2 例（16.7%）疾病进展（ PD）。确认的ORR和DCR分别为58.3%（95%CI：62.6%-74.6%）和83.3%（95%CI：89.6%-96.2%）。中位 PFS 为 6.2 个月（95% CI 5.0-8.2），而尚未达到中位 OS。

阿美替尼治疗EGFR突变ASC的疗效看起来没有一代药好，但这是有原因的。在ASC中有一个重要因素影响TKI的疗效，就是腺癌和鳞癌的比例，一般来说腺癌比例越高TKI疗效越好，但这个比例如果不进行手术切除肿瘤，基本很难评估，所以阿美替尼的疗效没有一代TKI好，可能是受到入组患者腺癌鳞癌比例的影响。

由于ASC的腺鳞比例难以评估，因此EGFR突变ASC的最优治疗策略值得探讨，是TKI联合化疗，腺癌鳞癌同时对付，还是先用TKI把腺癌成分大量减少后再上化疗联合免疫对付鳞癌成分呢？这些都有待研究探索。但要研究探索还得要找到足够的患者，然而很多ASC可能会被误诊为鳞癌。

图片来源：摄图网

小样本活检诊断容易漏掉腺鳞癌

晚期患者由于无法手术切除肿瘤，因此病理诊断一般都通过穿刺活检获取肿瘤小样本进行病理检查，可谓是“管中窥豹”难及全貌，取样可能只取到鳞癌的成分，而漏掉腺癌的成分。

一项台湾的回顾性研究，纳入148例肺小样本活检确诊肺鳞癌或倾向鳞癌的非小细胞肺癌患者，13例（8.8%）为EGFR突变，其中肺鳞癌(SqCC)突变率为5.2%(7/135)，而倾向鳞癌的非小细胞肺癌突变率为46.2%(6/13)。多因素分析显示，EGFR突变在非吸烟者(83.3% vs 16.7%，p  = 0.006)和倾向鳞癌的非小细胞肺癌患者中更常见(46.2% vs 5.2%，p  = 0.001)。有4例EGFR突变患者后续进行手术或二次活检，结果3例确诊ASC。

台湾的回顾性研究结果显示，小样本活检确诊的不吸烟的肺鳞癌中有较高的EGFR突变比例，而在这些EGFR突变患者又有较高比例的患者是ASC。这提示对于小样本活检确诊的不吸烟的非小细胞肺鳞癌，应当考虑进行EGFR突变检测，如果存在EGFR突变，很可能是ASC，可考虑二次活检或EGFR-TKI治疗。

总结，对于确诊的ASC应当检测EGFR突变，若存在EGFR突变，应考虑TKI治疗。而对于小样本活检确诊的不吸烟的肺鳞癌，也应考虑EGFR突变检测，一旦发现EGFR突变，很可能是ASC，可考虑二次活检或可考虑TKI治疗。

图片来源：摄图网

参考文献

1、 Xia X, Du W, Zhang Y, Li Y, Yu M, Liu Y. Efficacy of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor for lung adenosquamous cell carcinoma harboring EGFR mutation: a retrospective study and pooled analysis. Front Oncol. 2024 Jul 4;14:1354854. doi: 10.3389/fonc.2024.1354854. PMID: 39026979; PMCID: PMC11254804.

2、 Gen Lin, Long Huang, Qian Chu,et al. First-line treatment of EGFR mutation adenosquamous carcinoma of the lung with aumolertinib: A multicenter, single-arm, prospective study (ARISE Study). Journal of Clinical Oncology Volume 42, Number 16_suppl

https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.e20541

3、Ho HL, Kao HL, Yeh YC, Chou TY. The importance of EGFR mutation testing in squamous cell carcinoma or non-small cell carcinoma favor squamous cell carcinoma diagnosed from small lung biopsies. Diagn Pathol. 2019 Jun 21;14(1):59. doi: 10.1186/s13000-019-0840-2. PMID: 31221183; PMCID: PMC6587243.