癌症化疗耐药或迎转机！三院校合作揭示预后生物标志物

【导读】NAP1L1被认为可促进肿瘤细胞增殖。然而，其在包括鼻咽癌（NPC）在内的肿瘤中对自噬的调节作用仍不清楚。

5月26日，南方医科大学/广州医科大学/高州市人民医院三方研究人员合作共同在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“NAP1L1 degradation by FBXW7 reduces the deubiquitination of HDGF-p62 signaling to stimulate autophagy and induce primary cisplatin chemosensitivity in nasopharyngeal carcinoma”，本研究中，研究人员观察到诱导自噬的药物可降低 NAP1L1 蛋白水平，但不影响其 mRNA 表达。NAP1L1 蛋白水平降低可促进自噬体的形成和成熟，从而提高体外和体内鼻咽癌模型对顺铂（DDP）的化疗敏感性。本研究结果表明，FBXW7 介导的 NAP1L1 降解抑制了 HDGF-p62 信号传导，从而诱导自噬并增强顺铂的化疗敏感性。这些结果强调了 NAP1L1 和 FBXW7 作为治疗鼻咽癌靶点的潜力。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02349-z#Sec14

背景知识

01

鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽部上皮黏膜细胞的恶性肿瘤，在中国南方和东南亚地区发病率最高。其发病与爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）感染、遗传易感性以及环境污染密切相关。这些致病因素单独或协同作用，诱导基因和表观遗传学改变，从而驱动鼻咽癌的恶性表型和化疗耐药性。

自噬在生理和病理过程中发挥着多种作用，包括癌症。细胞保护性自噬通过增强营养获取来支持肿瘤存活，而在某些情况下，自噬会触发抑制肿瘤的程序性细胞死亡。肿瘤中的自噬调节与细胞生长、转移、肿瘤干细胞特性以及化疗耐药性等过程有关。自噬失调与促进鼻咽癌发病的异常基因表达有关，但其在鼻咽癌化疗耐药机制中的确切作用尚不完全清楚。p62 蛋白，也称为 SQSTM1，是肿瘤中的关键自噬标记物，促进肿瘤发生、进展以及对放疗/化疗的耐药性，包括鼻咽癌，这表明了 p62 在肿瘤发病机制和治疗耐药性中的重要性。

NAP1L1 通过抑制自噬增强鼻咽癌细胞对顺铂的耐药性

02

为了探究 NAP1L1 在调节鼻咽癌（NPC）顺铂（DDP）治疗反应中的潜在作用，研究人员分析了顺铂敏感和顺铂耐药患者中 NAP1L1 的表达情况。NAP1L1 表达水平升高与顺铂治疗耐药性增强相关，这表明 NAP1L1 表达水平升高会导致鼻咽癌患者对顺铂化疗产生耐药性。此外，与对照细胞相比，经 sh-NAP1L1 处理的鼻咽癌细胞中顺铂的半数抑制浓度（IC50）更低，而过表达 NAP1L1（oe-NAP1L1）的鼻咽癌细胞中顺铂的半数抑制浓度（IC50）则更高。研究人员还发现，顺铂处理后鼻咽癌细胞中 NAP1L1 蛋白水平显著降低，而 NAP1L1 mRNA 水平保持不变。此外，顺铂处理会增加鼻咽癌细胞中 LC3-II 的水平并降低 p62 的水平，但 NAP1L1 过表达会逆转顺铂诱导的自噬流促进作用，无论是否使用氯喹（CQ）处理。

为了进一步探究 NAP1L1 敲低诱导的自噬如何影响顺铂（DDP）的化疗敏感性，研究人员进行了 CCK8 和集落形成实验。免疫组化（IHC）染色显示，与对照肿瘤相比，NAP1L1 敲低肿瘤中 LC3 水平显著升高，而 p62 水平降低。同样，蛋白质印迹分析表明，NAP1L1 敲低的异种移植肿瘤中 LC3-II 水平升高，而 p62 水平显著降低。这些发现表明，NAP1L1 通过抑制自噬促进鼻咽癌对顺铂的耐药性。

NAP1L1 抑制鼻咽癌细胞对顺铂的敏感性

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02349-z

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