上海
近日 ， 安徽中医药大学和百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司的 研究者们 在Protein science上发表了题为A synthetic heavy chain variable domain antibody library(VHL) provides highly functional antibodies withfavorable developability的研究论文。该研究成功展示了构建库容量大、多样性高的VH抗体文库的策略，并对该文库中的抗体进行了多方面的评估，为治疗性抗体的快速筛选提供新方案。
核心设计：基因支架优化与多样性控制
研究团队 对处于临床或上市的 9 个纳米抗体进行胚系基因和理化性质分析，以 IGHV 3 -23*04 基因作为抗体骨架序列， 在框架区（ F R2 ） 引入 V37Y 、 G44Q 、 L45R 和 W47L 这 4 个突变，以增强 V H 抗体的热稳定性和溶解性。随后在 CDR3 中引入了氨基酸多样性，设计了长度为 14 个和 19 个氨基酸的 CDR3 序列 ， 由此成功构建了库容量为 2.6 × 10 11 pfu 的 VH 抗体文库。 经 N GS 测序 分析结果显示文库多样性良好 ， 为高效筛选功能性抗体奠定了坚实基础 。
高效筛选：针对多 种 类型抗原验证
为验证该文库的有效性和通用性，本研究针对五种不同大小和类别的抗原分别进行了抗体发现。通过使用单价和多价噬菌体展示技术从该文库中筛选出靶向 SARS-CoV-2 病毒刺突蛋白表面的受体结合域（ RBD ）、白细胞介素 -17A （ IL17A ）、 B 细胞成熟抗原（ BCMA ）以及 G 蛋白耦合受体家族 C 组 5 成员 D （ GPRC5D ）的 3 1 –55 个 VH 抗体 。
针对 以上 靶点，成功筛选出高亲和力抗体（亲和力高达 4.6 nM ）。部分抗体在受体阻断实验中表现出 较强的 功能活性，如靶向 RBD 的 VH-Fc 抗体 能 阻 断其与天然受体 AC E 2 的结合 ， 靶向 IL17A 的 VH-Fc 抗体阻断其与 IL17RA 的活性 。 这 表明合成 VH 抗体文库可筛选出高亲和力、特异性及功能性的抗体。
开发性优势：稳定性与低风险
抗体的开发性是临床应用的关键。 研究 团队随机 选择 1 5 个 VH-Fc 抗体进行表达水平和物理化学性质分析，以评估 其药物可开发性。结果显示， VH-Fc 抗 体在 CHO-S 细胞中的平均表达水平为 2 72 mg/L ， 84% 的纯化抗体单体纯度超过 90% ，具备工业化生产潜力 。物理化学性质研究结果表明来自合成 文库的 VH-Fc 抗体和已上市或处于临床研究的纳米抗体具有相似的热稳定性、胶 体稳定性、亲水性、抗聚合能力，并且不与人血清多克隆 IgG 抗体发生交叉相互作 用。表明这些 VH-Fc 抗体具有优异的可开发性 。
应用前景：加速 抗体 药物研发
本研究为合成抗体文库的设计提供了更加合理的理论指导和技术支持，展现出广阔的应用前景。
快速开发：通过这一新策略， 可在 几周内筛选出功能性抗体，省去了传统的动物免疫过程。
覆盖广泛靶点：该文库能够针对多种靶点，包括那些弱免疫原性、毒性或难以溶解的蛋白（例如 GPCR 家族蛋白），实现抗体的精准获取。
多功能化潜力： VH 抗体还具备进一步改造的潜力，可以转化为双特异性抗体或应用于 CAR-T 细胞疗法，从而拓展其在临床上的应用。
展望未来，我们可以利用基于结构的机器学习或深度学习技术，不断提高抗体库的质量，以期获得更多高亲和力和易于开发的抗体分子，甚至有望实现商业化应用。这将为抗体药物的研发注入新的活力，推动其快速进入临床应用阶段。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pro.70090
制版人：十一
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