国内BTK抑制剂一线治疗药物增至4款 临床医生：慢淋患者仍面临耐药和长期管理挑战

2017年，首款进口BTK抑制剂伊布替尼在国内获批上市，开启了B细胞淋巴瘤的靶向治疗时代，也改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL，或简称“慢淋”）的治疗格局。

《每日经济新闻》记者注意到，2024年之前，国内只有2款BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）产品获批CLL一线疗法。但今年以来，阿斯利康、诺诚健华各有一款BTK抑制剂在国内获批该适应证。而且，国内获批的4款同一适应证产品中，有3款为第二代BTK抑制剂。

5月26日，北京协和医院血液科主任医师张薇教授在接受《每日经济新闻》记者采访时表示，从疗效看，已有的BTK抑制剂可能难分伯仲，但新一代药物的安全性更强，未来也需要继续更新以应对耐药挑战，“所谓的‘小神药’不神了以后怎么办？一定是药越多越好”。

5款BTK抑制剂获批，4款可用于慢淋一线治疗

作为最常见的白血病类型之一，CLL/SLL是B淋巴细胞的一种惰性恶性肿瘤。数据显示，全球每年有19.1万新确诊的CLL病例和6.1万死亡病例。

张薇教授表示，CLL主要在老年患者中发病，中国患者的发病中位年龄约为65岁，由于患者出现指征才需要治疗，有些患者出现治疗指征的时间长达10年，整体慢淋患者的五年生存率高达80%至90%，低危患者的中位生存期接近20年。

但对于已经出现治疗指征的老年患者，药物选择却曾是难题。据张薇教授回忆，在靶向治疗时代之前，治疗淋巴瘤主要依靠口服药物“留可然”，但大多数患者年龄在65岁以上，身体状况不适合接受化疗，医生治疗慢性淋巴瘤的可用手段非常匮乏。直到BTK抑制剂出现，通过精准靶向BTK蛋白，减少了对正常细胞的损伤，从而降低了治疗的副作用。

截至目前，国内已有5款BTK抑制剂获批，包括3款进口药物，即礼来的匹妥布替尼、阿斯利康的阿可替尼、强生的伊布替尼；2款国产药物，即诺诚健华的奥布替尼、百济神州的泽布替尼。其中伊布替尼为第一代BTK抑制剂，阿可替尼、奥布替尼、泽布替尼为第二代BTK抑制剂，匹妥布替尼为第三代BTK抑制剂。

从适应证看，除了匹妥布替尼，其余四种BTK抑制剂均在国内获批可用于CLL一线治疗，根据《2025版CSCO淋巴瘤诊疗指南》，BTK抑制剂已成为CLL/SLL治疗的首选药物，奥布替尼和泽布替尼用于CLL/SLL的一线及后线治疗都纳入该指南的I级推荐。5月中旬，诺诚健华对《每日经济新闻》记者表示，预计在今年推进CLL/SLL一线适应证进医保。

张薇教授指出，由于心脏毒性等安全性问题，第一代BTK抑制剂在全球的推荐级别已逐渐降低。相比之下，新一代BTK抑制剂具有显著优势，例如奥布替尼对靶点的结合力可维持超过24小时，患者每日仅需口服一次，比泽布替尼每日口服两次更具优势，可提高用药依从性。

存在耐药挑战，BCL2抑制剂研发仍在路上

河南省肿瘤医院血液科副主任周可树教授表示，不断迭代的BTK抑制剂不仅改变了CLL原有的治疗格局，还在引领CLL进入无化疗时代。

以最新获批的国产BTK抑制剂奥布替尼为例，在一项多中心III期临床试验中，其一线治疗组完全缓解率（CR）达到12.1%，显著高于传统化疗（历史数据约3%~5%）。

面对已经获批的4款一线CLL药物，临床医生会如何选择？面对《每日经济新闻》记者的提问，张薇教授的答案是“不嫌多”。

“目前获批CLL一线治疗的药物中，新一代BTK抑制剂的可及性更好，但数量还不够多，因为持续吃一种药未来会耐药。”据张薇教授介绍，未来，值得期待的CLL新药物包括BCL2抑制剂等。

这也是企业逐鹿的新方向。资料显示，诺诚健华的BCL2抑制剂mesutoclax (ICP-248) 联合BTK抑制剂奥布替尼一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的注册性Ⅲ期临床试验患者入组正加速推进。它也是中国第一个获得BTD（突破性疗法认定）的BCL2抑制剂。

而在去年11月和今年5月，亚盛医药和百济神州各有一款BCL2抑制剂的新药上市申请已获受理，用于治疗难治性/复发CLL/SLL患者。其中亚盛医药是首个在国内提交NDA（新药上市申请）的国产原研BCL2抑制剂。

周可树教授还表示，随着国内人口老龄化加剧，临床上会出现越来越多的老年慢淋患者，不仅对患者的诊治提出了更高要求，也对治疗策略提出了挑战。“像奥布替尼这样的靶向药物，需要患者长期持续服用，如何对患者进行长期管理？如何管理患者的共患疾病？如何应对药物不良反应以及如何评估疗效？这些都是需要我们系统化、规范化解决的重要问题。”